2025年5月19日

　　澳大利亚警示异维A酸情绪相关变化和性功能障碍风险

　　2025年4月7日澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布安全性信息，所有异维A酸产品将新增安全性信息以进一步强调其已知的潜在风险，包括情绪相关变化和性功能障碍。异维A酸在澳大利亚是处方药，用于治疗在常规治疗（包括全身用抗生素）后没有改善的严重囊性痤疮患者。

　　所有异维A酸产品都将增加安全性信息，进一步强调其与情绪相关的变化和性功能障碍的已知潜在风险。更新内容包括：

 　 在开始服用异维A酸之前，建议对所有患者进行心理健康评估

     如果发生情绪相关变化，该如何处理

     增加了关于性健康相关副作用的新警告和建议。

　　这一安全性更新是TGA在2024年国际监管机构加强对异维A酸精神障碍和性功能障碍的警告后通过安全性审查增加的。因此，作为一项预防措施，所有异维A酸的产品信息（PI）和消费者医学信息（CMI）正在更新，以与国际监管建议相一致。

　　给医务人员的建议

　　医务人员需警惕异维A酸可能引发的精神障碍和性功能障碍。这些副作用可能导致严重后果，尤其是考虑到该药物常用于青少年患者。  

　　需特别关注以下症状的患者：  

      抑郁  

      精神病表现  

      自杀念头或行为（罕见）  

      性功能障碍，包括勃起功能障碍  

      性欲减退  

      外阴阴道干燥  

      情感麻木或淡漠（快感缺失）  

      男性乳房发育（男性乳房发育症）

　　在处方异维A酸前，建议评估患者的心理健康状况及其家族精神病史。

　　治疗期间需持续监测抑郁和性功能障碍相关症状。若出现相关症状，应立即停药。需注意，停药可能无法缓解症状，可能需要进一步专科评估。

　　背景 

　　异维A酸在澳大利亚是处方药，用于治疗传统疗法（包括全身用抗生素）无效的严重囊肿性痤疮患者。澳大利亚皮肤病学会指出，痤疮患者可能会出现身体形象不佳、自尊心低下、社交孤立以及避免参与日常活动等问题，这些问题在活动性病变消失后仍会持续很长时间。痤疮患者的焦虑、愤怒、抑郁和沮丧程度也会增加，这通常是情绪影响的结果。该学会建议，异维A酸能有效治疗轻度、中度、重度、持续性和/或瘢痕性痤疮。2024年10月，该学会更新了其关于使用异维A酸治疗痤疮的立场声明。

　　2016年，TGA首次审查了异维A酸与精神不良事件的相关性，得出结论认为当时澳大利亚PI中的警示内容是适当的。此后发布了《药物安全更新》，以提示医生关于异维A酸的安全性风险，以及治疗前和治疗期间对患者进行仔细的心理评估的必要性。  

　　2023年4月，英国人用药品委员会异维A酸专家工作组发布关于精神障碍及性功能障碍风险的报告。2024年6月，加拿大卫生部发布了异维A酸潜在性功能障碍（包括停药后症状持续）的安全性综述。  

　　TGA针对上述安全性信号对现有证据进行了审查和评估。根据审查结果，异维A酸与精神/性功能障碍的关联性无法排除。鉴于病例中报告的严重的且有时持续的不良事件，且该药物常用于青少年严重痤疮人群，建议更新PI作为预防措施，以与国际监管措施保持一致。 

　　不良事件报告情况

　　截至2025年1月28日，TGA不良事件报告数据库（DAEN）共收到117例异维A酸的严重精神不良事件报告，包括：抑郁（48例）、自杀意念（28例）、自杀死亡（26例）、自杀未遂（18例）、精神障碍（15例）、焦虑（14例）。部分病例可能同时报告多个事件。  

　　此外，收到24例性功能障碍相关事件，包括：勃起功能障碍（5例）、感觉减退（4例）、外阴阴道干燥（3例）、性欲减退（4例）、性功能障碍（2例）。  

　　值得注意的是，纳入DAEN并不意味着报告事件的内容已得到证实，也不意味着该事件已被确定与药物有关。

　　产品信息更新内容

　　异维A酸PI的更新内容如下： 

　　第4.4节 特殊警告与注意事项

　　精神障碍

　　已有异维A酸相关的抑郁、精神病性症状，罕见自杀、自杀意念及自杀未遂的报告。所有患者用药前应评估心理健康及家族精神病史。对有抑郁病史的患者需特别谨慎，治疗期间应监测体征和症状。若症状出现或加重，应立即停药并转诊精神专科。停药可能无法缓解症状，需进一步转专科评估。  

　　性功能障碍  

　　已有异维A酸相关的勃起功能障碍、性欲减退、外阴阴道干燥、快感缺失及男性乳房发育的报告。在开始治疗之前，应询问患者性功能障碍的体征和症状，并在治疗期间监测新的性功能障碍的发展情况。停药可能无法缓解症状，因此可能需要进一步的专科评估。 

　　第4.8节 不良反应（副作用）  

　　上市后监测

　　生殖系统及乳腺疾病：性功能障碍（包括勃起功能障碍、性欲减退、外阴阴道干燥、快感缺失及男性乳房发育）。这些不良事件的因果关系尚未建立。

　　（澳大利亚TGA网站）

　　原文链接：

　　https://www.tga.gov.au/news/safety-updates/new-safety-warnings-isotretinoin-roaccutane

　　加拿大警示全身用氟嘧啶类药物引起二氢嘧啶脱氢酶缺乏症患者的严重毒性风险

　　2025年3月27日，加拿大卫生部网站发布药品安全性综述，警示全身用氟嘧啶类药物引起二氢嘧啶脱氢酶缺乏症患者的严重毒性风险。

　　全身用氟嘧啶类药物是包括卡培他滨片和氟尿嘧啶（5-氟尿嘧啶）注射液的处方药。该类药物在加拿大可单独或联合其他药物治疗各种类型的癌症，卡培他滨片和氟尿嘧啶注射液是强效药物，只能由对癌症化疗药物有使用经验的医生开具处方。

　　与氟嘧啶类药物相关的严重、危及生命或致命的不良反应（例如口腔炎、腹泻、中性粒细胞减少和神经毒性）归因于二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性不足。DPD是一种参与卡培他滨和氟尿嘧啶代谢的酶，由二氢嘧啶脱氢酶基因（DPYD）编码。DPYD 基因中某些特定突变导致DPD活性完全或几乎完全缺失（DPD缺乏）的患者发生严重、危及生命或致命不良反应的风险最高，而那些具有某些 DPYD 变异导致部分 DPD缺乏的患者已被证明严重毒性的风险增加。卡培他滨片或氟尿嘧啶注射液禁用于已知完全DPD活性缺乏（完全DPD缺乏症）的患者，因为对这些患者来说任何剂量都是不安全的。

　　加拿大卫生部建议，基于当地可及性和目前的指南，在使用卡培他滨片和氟尿嘧啶注射液治疗之前考虑进行DPD缺乏症检测。基因型检测是检测DPD缺乏的常用方法。虽然有4种主要的 DPYD 变异与部分或完全DPD活性缺乏相关 （c.1905+1G>A、c.2846A>T、c.1679T>G和c.1236G>A [同义变异c.1129-5923C>G]），但这些变异的证据主要来自欧洲裔的患者。这些变异的预测效果对于其他族裔或种族人群可能有限，同时在这些人群中其他与风险增加相关的变异可能普遍存在（如非洲裔患者的c.557A>G）。DPYD 基因型的检测选项范围可从特定变异的靶向分析到整个编码区的测序。一些患者，例如非欧洲裔的患者，可能携带其他风险变异，这些变异通常不包括在靶向基因检测中。

　　2019年1月1日至2025年2月5日期间，加拿大卫生部收到了10份涉及DPD缺乏症患者全身用氟嘧啶类药物相关严重毒性的不良反应的国内报告（6份与卡培他滨片有关，4份与氟尿嘧啶注射液有关）。10例病例中，有6例是死亡病例，其中1例涉及前瞻性 DPYD 基因型检测，未能识别患者的DPD缺乏。DPYD 基因的变异后来在全基因测序中得到证实。对于其他5例死亡病例，由于可用信息有限，无法确认DPYD基因型检测是否未能识别患者的DPD缺乏。

　　给医务人员的关键信息

　　医务人员应了解与DPD缺乏相关的风险，并在治疗前告知患者可能出现严重或危及生命的不良反应。如果出现任何严重或危及生命的不良反应，例如口腔炎、腹泻、中性粒细胞减少症和神经毒性，应建议患者停止服用卡培他滨片并立即寻求医疗帮助。如果患者出现这些严重或危及生命的不良反应的任何体征，则应停止氟尿嘧啶注射液治疗。

　　在使用卡培他滨片和氟尿嘧啶注射液治疗之前，应根据当地可及性和目前的指南考虑进行DPD缺乏症检测。

　　了解任何测试方法的局限性很重要。大多数DPD缺乏的基因型检测可使用靶向检测来检测特定变异。一些患者，例如非欧洲裔的患者，可能携带DPYD变异，这些变异通常不包括在靶向基因检测中。

　　在未被识别的DPD缺乏症患者以及特定 DPYD 变异检测呈阴性的患者中，可能会出现表现为急性过量的危及生命的毒性反应。如果出现2-4级急性毒性，必须立即停止治疗。在临床评估观察到的毒性的发作、持续时间和严重程度的基础上考虑永久停药。

　　（加拿大卫生部网站）

　　原文链接：

　　https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/march-2025.html

　　加拿大评估细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）药物相互作用引起横纹肌溶解症的潜在风险

　　2025年3月26日，加拿大卫生部发布安全性综述摘要，提示细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKI）和HMG-CoA还原酶抑制剂（通常称为他汀类药物）的药物相互作用引起横纹肌溶解症（肌肉分解）的潜在风险。

　　加拿大卫生部评估了横纹肌溶解症的潜在风险以及CDKI（含阿贝西利、哌柏西利、ribociclib的产品）和他汀类药物之间的药物相互作用，该安全性评估是因为欧洲药品管理局审查了哌柏西利和他汀类药物的使用风险后启动的。

　　横纹肌溶解症是一种罕见且可能危及生命的疾病，在肌肉分解后，其内容物会释放到血液中。这会导致器官损伤，例如肾衰竭。横纹肌溶解症是他汀类药物相关的已知风险，一些药物可能会增加身体对他汀类药物的暴露，从而增加患者与他汀类药物相关的横纹肌溶解症的风险。横纹肌溶解症是已知风险且在说明书中有充分的描述，本综述审查了CDKI与他汀类药物相互作用导致横纹肌溶解的潜在风险。

　　安全性发现

　　加拿大卫生部审查了制造商提供的可用信息以及加拿大警戒数据库和检索到的科学文献。加拿大卫生部评价了使用CDKI（哌柏西利、ribociclib）和他汀类药物（瑞舒伐他汀或辛伐他汀）患者中的13例横纹肌溶解症病例，包括1例加拿大病例和12例国际病例，无死亡报告。所有13例病例均发现可能与CDKI和他汀类药物之间的药物相互作用有关。13例病例中，患者在CDKI治疗之前都接受过他汀类药物治疗。在其中8例病例中，他汀类药物治疗在CDKI治疗开始前一年多没有报告横纹肌溶解症；这8例病例中的其中6例，在添加CDKI后30天内发生横纹肌溶解，这表明CDKI的添加可能增加了身体对他汀类药物的暴露，从而导致横纹肌溶解症。

　　虽然目前这两类药品的说明书中均未描述二者之间的药物相互作用，但产品专论（CPM）中包含的关于其在体内如何起作用的信息支持了药物相互作用的可能性。

　　加拿大卫生部还评估了一项研究，该研究使用计算机模拟评估了哌柏西利和阿托伐他汀之间的潜在相互作用。这项研究表明，125毫克/天的哌柏西利能适度增加健康志愿者对40毫克/天阿托伐他汀的暴露，从而可能增加横纹肌溶解症的风险。

　　尽管观察到的横纹肌溶解症病例仅限于哌柏西利或ribociclib与瑞舒伐他汀或辛伐他汀的联合给药，但所有证据都支持预防性结论，即CDKI和他汀类药物之间的药物相互作用可引起横纹肌溶解的潜在风险。

　　在加拿大使用情况

　　CDKI在加拿大作为处方药，用于治疗特定类型但常见的乳腺癌；目前有3种CDKI上市（阿贝西利、哌柏西利、ribociclib），为口服片剂和口服胶囊剂。他汀类药物同样作为处方药，与饮食一起服用，以降低血液中的胆固醇和甘油三酯（脂肪）水平，并降低有心脏病风险因素的患者心脏病发作或中风的风险。目前有6种他汀类药物（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀），为口服片剂和口服胶囊剂。过去5年，加拿大开具超过270,00张CDKI处方，哌柏西利占近80%。在此期间，加拿大开具大约2.37亿张他汀类药物处方，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀占90%以上。

　　结论及措施

　　加拿大卫生部经评估发现，横纹肌溶解症的风险与CDKI和他汀类药物之间的药物相互作用之间可能存在关联性。

　　加拿大卫生部将与制造商合作，更新所有CDKI的加拿大产品专论的产品安全性信息，以包括与他汀类药物相互作用而导致横纹肌溶解的风险；还将通过健康产品通讯（InfoWatch）将这一更新告知医务人员。

　　（加拿大卫生部网站）

　　原文链接：

　　https://dhpp.hpfb-dgpsa.ca/review-documents/resource/SSR1742565339867

　　英国针对非唑奈坦的肝损伤风险提出风险最小化新建议

　　2025年4月10日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布公告，提示非唑奈坦（Fezolinetant）的治疗与药物性肝病风险有关，要求所有使用非唑奈坦的患者在治疗前和治疗期间监测肝功能，已知患有肝病或肝病风险较高的患者应避免使用非唑奈坦。

　　非唑奈坦适用于治疗与更年期相关的中度至重度血管舒缩症状。它是一种非同型选择性神经激肽（NK）3受体拮抗剂，可阻断NKB与KNDy神经元的结合，从而调节体温调节中枢的神经元活动。英国的产品说明书中已包含临床试验中观察到谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高的相关信息，并且已建议对某些患者进行监测。

　　最近欧洲对安全性数据的审查发现了3例ALT和/或AST升高伴有胆红素升高和12例转氨酶升高伴有其他肝损伤体征和症状（如大便色淡、手掌和脚底瘙痒、腹痛和尿色深）的病例。无法估计肝损伤或胆红素升高的报告频率。ALT和AST升高被列为常见的副作用，即该类情况的发生率在1/100~1/10之间。治疗后发生肝损伤的机制尚不清楚。在英国，从2023年12月到2025年1月，黄卡计划收到1例与非唑奈坦有关的肝功能检测结果异常的自发报告，尚未收到肝脏疾病的自发报告。目前非唑奈坦只能通过处方获得。

　　根据欧洲评估的结果，英国加强了非唑奈坦产品说明书中关于肝毒性的警告。建议在治疗前进行肝功能检查，治疗后3个月每月检查一次，之后根据临床诊断定期进行。对于已知患有肝脏疾病的患者或肝病风险较高的患者，应避免使用非唑奈坦。同时发布致医务人员的沟通函。

　　给医务人员的建议

　　在非唑奈坦治疗期间，已有转氨酶、胆红素升高和肝功能异常症状和体征的严重肝损伤病例报告。但这些在停止用药后通常是可逆的。

　　已知肝病患者或肝病风险较高的患者应避免使用非唑奈坦。

　　在用药前应进行肝功能检查（包括ALT、AST、ALP和血清胆红素），用药后的前3个月每月检查一次，之后根据临床判断定期检查。

　　如果总胆红素、ALT或AST水平≥2×ULN，不得使用非唑奈坦。

　　如果出现以下情况，必须停用非唑奈坦：转氨酶水平≥3×ULN，总胆红素水平为正常值OR上限的2倍，且患者出现肝损伤症状；转氨酶≥5×ULN。

　　当出现提示肝损伤的症状或体征时，必须进行肝功能检查，并持续监测，直到肝功能检查指标恢复正常。

　　如果患者出现肝损伤的症状或体征，如疲劳、瘙痒、黄疸、尿色深、大便色淡、恶心、呕吐、食欲下降、腹痛，建议立即就医。

　　（英国MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/fezolinetantv-veoza-risk-of-liver-injury-new-recommendations-to-minimise-risk

　　英国提示哮喘患者过度使用短效β受体激动剂的风险

　　2025年4月24日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，提示哮喘患者过度使用短效β受体激动剂（SABA），无论是否联合抗炎维持治疗，都有可能导致严重哮喘发作和死亡率增加的风险。不再建议医务人员在不使用吸入性皮质类固醇的情况下处方SABA。

　　沙丁胺醇和特布他林是短效β受体激动剂类缓解哮喘的处方药，用于治疗哮喘和类似疾病的呼吸障碍。

　　在2024年12月之前，吸入性SABA被推荐用于哮喘患者根据需要来缓解症状。在少数短暂性喘息不频繁、肺功能正常的哮喘患者中，偶尔使用吸入SABA治疗被认为是控制症状所需的唯一治疗方法。

　　2022年，英国MHRA和欧盟药物警戒风险评估委员会（PRAC）对SABA过度使用的风险进行了评估，评估证据包括根据英国初级保健系统中12岁及以上哮喘患者的187,675份电子医疗记录发表的观察性数据，以及来自其他参与国家的类似数据。在英国，在1年的研究期间，服用3张或更多处方的SABA与经历严重哮喘发作之间存在相关性，这种相关性与哮喘抗炎维持治疗无关。

　　根据审查结果，英国2023年采取了监管措施，增加产品信息中关于因过度使用SABA而掩盖哮喘恶化风险的警告；还强调了定期使用预防药物的重要性，即使哮喘得到很好的控制，或很少需要使用吸入剂；建议患者如果使用SABA吸入剂次数增加，应尽快就医，以确保及时重新评估哮喘治疗方案。

　　根据对多个来源证据进行的评估，包括对全国成人和儿童哮喘死亡数据的审查，英国哮喘治疗指南（ UK asthma guidelines）于2024年11月更新。证据强调，单独使用SABA时，所有年龄组的哮喘临床结果最差。无论哮喘严重程度如何或是否联合使用抗炎治疗，SABA过度使用与哮喘加重、住院和死亡率风险增加有关。因此，根据最新的英国哮喘治疗指南，不再建议为任何年龄段的哮喘患者处方单一的吸入性SABA而不同时处方经批准的哮喘预防抗炎药。该指南目前建议，大多数患者应通过 AIR或MART来控制哮喘，而不需要SABA。每次评估哮喘时都应评估个性化哮喘治疗方案，以确保在哮喘控制不佳的情况下优化药物治疗。

　　（英国MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/short-acting-beta-2-agonists-saba-salbutamol-and-terbutaline-reminder-of-the-risks-from-overuse-in-asthma-and-to-be-aware-of-changes-in-the-saba-prescribing-guidelines