2024年11月21日

　　　　　　　　            第11期（总第259期）

　　内容提要

　　  欧盟建议采取措施降低止痛药安乃近粒细胞缺乏症风险

　　英国提醒注意GLP-1受体激动剂的潜在副作用和错误使用可能性

　　英国提示溴隐亭用于预防或抑制产后生理性泌乳时应监测血压

　　加拿大评估奥氮平与抗利尿激素分泌不当综合征和低钠血症之间的潜在风险

　　欧盟建议采取措施降低止痛药安乃近粒细胞缺乏症风险

　　欧洲药品管理局（EMA）的安全委员会（PRAC）建议针对止痛药安乃近的粒细胞缺乏症风险（已知副作用）采取控制措施。粒细胞缺乏症是指粒细胞（一种白细胞）突然急剧减少，可导致严重甚至致命的感染。

　　2024年6月EMA开始对含止痛药安乃近的药物粒细胞缺乏症风险进行审查，审查公告相关情况详见《药物警戒快讯》【第8期（总第256期）】。在审查了有关安乃近粒细胞缺乏症风险的数据后，PRAC认为需要更新产品信息中的现有警示信息。这些更改旨在提高患者和医护人员对这一严重副作用的认识，并促进其早期发现和诊断。

　　委员会建议，医护人员必须告知患者在出现粒细胞缺乏症状时停止服用这些药物，并立即就医。粒细胞缺乏症症状包括发烧、发冷、咽喉痛以及身体湿润内表面（黏膜）的疼痛，尤其是口腔、鼻腔和咽喉或生殖器、肛门部位。患者在治疗期间和停止治疗后不久都必须对这些症状保持警惕。

　　如果服用安乃近治疗发烧，粒细胞缺乏症的一些早期症状可能会被忽视。同样，当抗生素与安乃近同时使用时，这些症状也可能被掩盖。

　　如果患者出现粒细胞缺乏症的症状，就必须立即进行血细胞水平检测（包括不同类型白细胞的水平）。在等待结果期间，必须停止使用。

　　PRAC还建议，安乃近不得用于粒细胞缺乏风险增加或易患粒细胞缺乏症的患者。这包括曾因服用安乃近或吡唑酮类、吡唑烷类的类似药物引起粒细胞缺乏症的患者、骨髓有问题的患者或患有影响血细胞生成或功能疾病的患者。

　　这些建议是在对所有可用证据（包括科学文献数据、上市后安全性数据以及患者和医护人员等利益相关者提交的信息）进行审查后提出的。在审查过程中，PRAC征求了由具有疼痛管理经验的专家、血液学专家、全科医生、药剂师和患者代表组成的专家组的意见。

　　PRAC的结论是，安乃近类药物的获益仍然大于风险。不过，所有含安乃近药物的产品信息都将根据这些建议进行更新。当前，PRAC的建议将送交人用药互认和分散程序协调小组（CDMh），供其在9月份的会议上审议。

　　给医务人员的建议

　　安乃近诱发粒细胞缺乏症与剂量无关，可发生在治疗期间的任何时间或停药后不久，即使是既往使用过此类药物而未出现其症状的患者也可能发生。

　　必须告知使用安乃近治疗的患者，如果出现粒细胞缺乏症症状，应立即停止使用并就医，并且在整个治疗过程中和停药后不久对这些症状保持警惕，因为粒细胞缺乏症可能会延迟发生。如果服用安乃近治疗发烧，粒细胞缺乏症的一些早期症状可能会被忽视。同样，如果同时服用安乃近和抗生素，症状也可能被掩盖。

　　如果患者出现粒细胞缺乏症的症状，应立即进行血细胞计数（包括差值计数），并且必须在检查结果出来之前停止使用。如果确认为粒细胞缺乏症，则不得重新使用。不再建议对患者进行常规血细胞计数监测，因为审查未发现任何证据支持其对早期监测安乃近引起的粒细胞缺乏症的有效性。

　　曾发生过安乃近诱发的粒细胞缺乏症或由其他吡唑酮类、吡唑烷类药物诱发的粒细胞缺乏症、骨髓功能受损或患有造血系统疾病的患者禁用安乃近。

　　（欧盟EMA网站）

　　原文链接：

　　https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-measures-minimise-serious-outcomes-known-side-effect-painkiller-metamizole

　　英国提醒注意GLP-1受体激动剂的潜在副作用和错误使用可能性

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）2024年10月发布信息，提醒医务人员告知患者与胰高血糖素样肽-1受体激动剂 (GLP-1RAs) 相关的常见和严重副作用。

　　背景

　　GLP-1RAs在其获批适应症范围内使用时，是一种安全有效的治疗方法。然而，与所有药品一样，使用GLP-1RAs同样存在风险。

　　GLP-1RAs是一类用于治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的药品。英国现有五种GLP-1RAs：度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和司美格鲁肽。商品名为Wegovy的司美格鲁肽还获批用于降低已确诊心血管疾病患者发生心血管事件风险的预防性治疗。商品名为Mounjaro的替尔泊肽是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。

　　有些GLP-1RA产品有多个商品名和多种适应症。

　　公众对使用GLP-1RA产品减肥的兴趣很高。对于肥胖患者（BMI＞30kg/m2）或超重（BMI＞27kg/m2）并伴有体重相关并发症如心血管疾病的患者，获批用于减轻体重的GLP-1RA产品是有效的治疗选择。Saxenda（利拉鲁肽）、Wegovy（司美格鲁肽）和Mounjaro（替尔泊肽）是获批可用于体重控制的GLP-1RA产品。

　　有轶闻证据和药品不良反应报告表明，有人在获批适应症之外滥用GLP-1RA产品进行体重控制。对于没有肥胖症或没有超重并伴有体重相关并发症的人使用这些药品减肥的获益和风险，尚未进行研究。

　　GLP-1RA药品相关的不良反应风险

　　医务人员在开具GLP-1RAs用于体重控制的处方时，应充分告知患者确保其了解与这些药品相关的潜在药品不良反应做出知情决策。这些不良反应包括常见的胃肠道反应，如果得不到有效控制，可能会导致严重的并发症。

　　胃肠道副作用更可能发生在治疗初期或增加给药剂量后的近期。医务人员还应讨论严重但不常见的风险，如胰腺炎和胆囊疾病，每100到10000个接受GLP-1RA治疗的患者中就有1人可能会出现。

　　非糖尿病患者发生低血糖的风险已列入Saxenda和Wegovy的产品信息中，这两种药品获批用于控制体重；应让患者了解低血糖的体征和症状以及应采取的措施。

　　MHRA已收到有人因使用GLP-1RAs减肥时出现疑似药品不良反应进而住院治疗的黄卡报告。曾有发生胃肠道不良反应后出现严重脱水的报告，其中包括可能不符合处方标准和不恰当地将这些药品用于减肥的患者。然而，从黄卡数据中很难确认药品的不当使用或错误使用。

　　截至2024年8月16日，MHRA已收到5073份用于体重控制时发生的GLP-1RA相关的常见胃肠道反应（包括恶心、呕吐和腹泻）报告，其中46份报告的患者住院治疗。MHRA还收到一些未指明商品名或未提供使用适应症详情的报告，因此未将其纳入本数据中。

　　在解读这些信息时，应该了解我们并不清楚使用这些药品的确切人数。由于缺乏处方数据，因此很难确定药品不良反应的发生频率。此外，药品实际使用情况、药品供应情况以及药品获批后使用时间也会影响报告数量。由于自发报告的局限性，一些报告可能缺乏包括住院治疗在内的严重后果信息，而未报告适应症且未注明商品名的报告也未纳入本数据，因此可能会低估风险。还应注意，有些报告可能报告了其他导致住院的严重药品不良反应，但与胃肠道不良反应无关。也曾收到包含不止一种常见胃肠道不良反应的报告，例如呕吐和恶心。

　　给医务人员的建议

　　在首次开具处方和增加给药剂量时，告知患者胃肠道副作用这一常见风险，每10个患者中就有1个以上可能会出现这种副作用。这些副作用通常并不严重，但有时会导致需住院治疗的严重并发症，例如严重脱水。

　　注意非糖尿病患者使用某些GLP-1RAs用以控制体重时可能会出现低血糖；确保患者了解低血糖的症状和体征，并知道一旦出现低血糖应立即就医。

　　还应提醒患者，如果不是由有资格的医务人员开具用于减肥的GLP-1RA药品处方可能有造假风险，并应注意某些造假药品已被发现含有胰岛素。

　　注意有报告称GLP-1RAs有可能超适应症错误用于以审美为目的的减肥。

　　向黄卡计划报告疑似药品不良反应。

　　医务人员给患者的建议

　　GLP-1RAs是处方药，必须在医生指导下使用，只能由有资格的医务人员开具处方。尚未研究在获批适应症之外将GLP-1RAs用于减肥的获益和风险。

　　GLP-1RAs治疗的常见胃肠道副作用（包括恶心、呕吐、腹泻和便秘）可能会持续数天，每10个病人中就有1个以上可能会出现这种副作用。这可能会导致脱水，严重时可能会引起其他需住院治疗的严重并发症，如肾损伤。有时在出现呕吐和腹泻等胃肠道副作用后会出现脱水，在整个治疗过程中多补充液体（如水）保持充足的水分以避免脱水。

　　GLP-1RAs的其他严重但不常见的副作用包括急性胆石症、胰腺炎和严重过敏反应。

　　如果获得私人处方（来自非国家医疗服务体系处方者），请确保药品从可靠来源（如有资格的网上药店）配发，以避免收到假药的风险。仔细阅读患者信息手册中的使用说明，并按规定剂量用药。如果您担心任何副作用，请咨询医务人员。

　　（英国MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/glp-1-receptor-agonists-reminder-of-the-potential-side-effects-and-to-be-aware-of-the-potential-for-misuse

　　英国提示溴隐亭用于预防或抑制产后生理性泌乳时应监测血压

　　2024年10月24日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布药品安全性更新（Drug Safety Update），强调在溴隐亭用于抑制产后生理性泌乳期间应监测血压。

　　溴隐亭是一种多巴胺激动剂，可抑制垂体释放催乳素并诱导周期性生理性雌激素分泌。溴隐亭仅用于在有医学指征的情况下（如分娩时流产、新生儿死亡或某些母亲HIV感染的病例）预防或抑制产后生理性泌乳。溴隐亭适应症还包括高催乳素血症、月经周期紊乱和女性不育症、经前症状和良性乳腺疾病、催乳素瘤、肢端肥大症和帕金森病。当使用溴隐亭用于任何适应症治疗时均需要进行血压监测。

　　英国皇家妇产科学院《关于晚期宫内胎儿死亡和死产的指导意见》提及使用溴隐亭和卡麦角林抑制泌乳，但推荐使用卡麦角林，因为卡麦角林单剂量方案更易于使用，且已显示出乳房活动反弹和不良事件发生率明显较低。

　　在收到涉及1例服用溴隐亭的患者的黄卡报告后，MHRA开展了一项安全性评价。该评价的结论是：对服用该药的患者的血压进行监测非常重要，尤其是在治疗的最初数天。

　　给医务人员的建议

　　溴隐亭仅用于抑制且有医学指征（如分娩时流产、新生儿死亡或某些母亲HIV感染的病例）的产后生理性泌乳；不应用于常规泌乳抑制，或用于缓解产后乳房疼痛和充血症状，这些症状可通过非药物干预（如强化乳房支撑、冰敷）和单一镇痛药充分治疗。

　　禁用于患有控制不良的高血压、妊娠高血压疾病（包括子痫、先兆子痫或妊娠高血压）、产后和产褥期高血压、有冠状动脉疾病病史或其他重度心血管疾病的患者。

　　对于正在接受伴随治疗或近期接受可能改变血压的药物治疗的患者，尤其需要谨慎。

　　当溴隐亭用于任何适应症时，应谨慎监测血压是否升高，尤其在治疗的最初数天以及后续增加剂量时。若服用溴隐亭的患者出现高血压的症状和体征，应停止治疗，并由医务人员立即进行评估。

　　临床指南建议将卡麦角林作为预防或抑制产后生理性泌乳的首选药物，因为其采用单剂量给药方案，且乳房活动反弹和不良事件发生率较低。然而，服用卡麦角林时仍需监测血压，因为卡麦角林和溴隐亭均为多巴胺激动药，不应用于患有高血压或先兆子痫的女性。建议医务人员阅读产品特性概要（SmPC），以了解使用溴隐亭和卡麦角林的特殊警告和禁忌。

　　医务人员给患者的建议

　　溴隐亭用于预防或抑制非母乳喂养女性产后的乳汁分泌，但仅限于有医学原因的情况，如避免女性在分娩期间或分娩后失去婴儿而产生进一步的痛苦，或某些母亲HIV感染的病例。

　　若在怀孕前、怀孕期间或分娩后出现血压问题（如子痫、先兆子痫、妊娠高血压或产后高血压），请告知医生。

　　在使用溴隐亭治疗的最初几天内，医生需要定期检查血压。若在服用溴隐亭期间出现高血压症状（如胸痛或异常的重度或持续性头痛），无论是否伴有视力问题，请立即就医。

　　（英国MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/bromocriptine-monitor-blood-pressure-when-prescribing-bromocriptine-for-prevention-or-inhibition-of-post-partum-physiological-lactation

　　加拿大评估奥氮平与抗利尿激素分泌不当综合征和低钠血症之间的潜在风险

　　加拿大卫生部对使用奥氮平引起抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）和低钠血症的潜在风险进行了审查。此次安全审查的起因是一家生产含奥氮平药物的生产商在日常监测中发现一份涉及SIADH的低钠血症风险病例报告后，就继发于其风险提供了一份安全报告。

　　SIADH是指人体释放过多的抗利尿激素，这是一种有助于调节体内水分平衡的激素。过多的抗利尿激素会导致体内蓄积更多的水分，通常会导致低钠血症，即血钠水平过低。

　　低钠血症的症状包括肌肉痉挛、震颤、头痛、恶心和呕吐。如果血钠水平过低或钠水平下降过快，症状可能会发展为癫痫发作、昏迷和呼吸停止，造成危及生命的后果。

　　奥氮平在加拿大按处方药管理，用于治疗精神分裂症和相关精神障碍以及双相情感障碍。肌肉注射时，还可用于快速控制患者的躁动。于1996年在加拿大上市（商品名：Zyprexa），目前有片剂、口腔崩解片和肌肉注射溶液三种剂型。2023年，加拿大的奥氮平处方量约为340万张。

　　加拿大卫生部审查了企业提供的现有信息，以及在加拿大警戒数据库和科学文献中查询到的信息。共15例（1例加拿大病例）服用奥氮平的患者出现SIADH或低钠血症的病例报告。其中12例（1例加拿大病例）报告了SIADH，3例仅报告了低钠血症。

　　在这15例病例中，13例（11例SIADH、2例低钠血症）被认为可能与使用奥氮平有关，2例（1例SIADH、1例低钠血症）因信息缺失或相互矛盾而无法评估。总体而言，由于混杂因素（可能导致SIADH或低钠血症发生的其他因素）的存在以及临床信息的缺失，这些病例为使用奥氮平发生SIADH和低钠血症之间的联系提供的证据有限。

　　加拿大卫生部还审查了科学文献中发表的30篇文章，这些文章调查或总结了抗精神病药物（包括奥氮平）与SIADH和低钠血症之间关联的现有证据。由于研究的局限性，包括混杂因素的存在，支持使用奥氮平与SIADH和低钠血症之间存在关联的证据有限。

　　加拿大卫生部的审查无法确认使用奥氮平与SIADH和低钠血症的发生之间存在明确的联系。但是，不能排除可能存在的联系。

　　结论

　　加拿大卫生部对现有资料进行了审查，虽然无法证实两者之间存在明确的联系，但不能排除奥氮平与SIADH和低钠血症风险之间可能存在的联系。尽管现有证据有限，但考虑到奥氮平在加拿大的广泛使用以及可能使用该药物的患者群体的特殊性，有必要对这些风险采取预防措施。

　　加拿大卫生部将与生产商合作，更新所有含奥氮平药物的产品专论（CPM），纳入SIADH和低钠血症的潜在风险。

　　加拿大卫生部将继续监测涉及奥氮平的安全信息，以识别和评估潜在危害。如果发现新的安全风险，加拿大卫生部将及时采取适当行动。

　　（加拿大卫生部）

　　原文链接：

　　https://dhpp.hpfb-dgpsa.ca/review-documents/resource/SSR1725462803755