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药物警戒快讯2024年第9期（总第257期）
发布日期：2024-09-19
药物警戒快讯
内容提要 加拿大发布钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂与糖尿病酮症酸中毒风险的新安全性信息 加拿大修订含阿莫西林产品专论更新小肠结肠炎综合征的风险 澳大利亚警示阿奇霉素与罕见的心血管死亡风险
加拿大发布钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂与糖尿病酮症酸中毒风险的新安全性信息
2024年8月21日，加拿大卫生部（Health Canada）发布使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2）的2型糖尿病成人患者中停止治疗后仍发生延长性或偶然性糖尿病酮症酸中毒（DKA）潜在风险方面的安全性评价摘要，提醒SGLT2与DKA风险间的新认识，并发布相关通讯，更新相关产品说明书。
SGLT2（卡格列净、达格列净、恩格列净）是一类在加拿大获批售的处方药，用于配合饮食和运动降低2型糖尿病成人的血糖水平。一些SGLT2抑制剂还获批用于治疗伴或不伴有糖尿病的心力衰竭或慢性肾病。
2016年，加拿大卫生部审查了使用SGLT2抑制剂患者中发生DKA的潜在风险，并得出结论，该类药物可能使DKA风险升高。当时，该类药物所有产品的加拿大产品专论（CPM）均进行了更新，纳入了这一风险以及与DKA相关的症状和患者出现这些症状时该如何处理的建议。采用标准管理（包括停药）后，DKA一般会在48小时内消退。
2023年，在生产企业要求更新含卡格列净产品的标签以纳入尽管停止治疗（作为标准DKA管理的一部分）但仍出现延长性DKA的风险后，加拿大卫生部对这一潜在风险开展评价，以确定是否需变更SGLT2抑制剂类药物的标签。加拿大卫生部还评价了手术前暂时停用SGLT2抑制剂治疗后发生偶然性DKA的潜在风险，以确定在择期手术前停止使用这些药物的最佳时间。
在该项评价中，若DKA在使用SGLT2抑制剂治疗期间开始出现，且停止治疗（作为标准管理的一部分）后持续≥3天，则视为DKA延长。在计划手术前停止SGLT2抑制剂治疗后，患者术后恢复期间出现了偶然性DKA。患者通常需要在手术或其他介入操作前禁食，这也可能使2型糖尿病患者中DKA风险升高。
一、停止SGLT2抑制剂治疗（作为标准DKA管理的一部分）后出现延长性DKA
加拿大卫生部审查了167例（144例加拿大病例和23例国际病例）服用SGLT2抑制剂的2型糖尿病成人患者中的DKA病例，在这些病例中，怀疑或确诊DKA时已停止治疗（服用恩格列净的患者67例、服用达格列净的患者31例、服用卡格列净的患者69例）。167例病例中有26例（3例加拿大病例）来源于已发表文献。
尽管停止了SGLT2抑制剂治疗，但仍有超过半数加拿大病例的糖尿病酮症酸中毒延长。
在1例服用达格列净的加拿大患者中，糖尿病酮症酸中毒持续18天。在服用卡格列净的患者中，有6例加拿大病例DKA持续超过10天，其中1例病例DKA持续21天。在服用恩格列净的患者中，未见DKA持续超过10天的病例。
加拿大卫生部的评价无法确证使用SGLT2抑制剂与停止治疗后由于其他因素出现延长性DKA间存在肯定的关联，因为其他因素如原患肝脏或肾脏疾病、限制食物摄入、手术压力、脱水和其他药物也可能与DKA延长有关，但不能排除存在关联的可能性。
二、择期手术前停止治疗后出现偶然性DKA
加拿大卫生部从已发表文献中审查了44例服用SGLT2抑制剂的2型糖尿病成人患者中术后DKA病例（10例加拿大病例和34例国际病例），这些病例在术前已暂时停止治疗（服用恩格列净的患者22例、服用达格列净的患者7例、服用卡格列净的患者15例）。在审查44例病例中，41例患者在手术前≤2天停止使用SGLT2抑制剂治疗（22例服用恩格列净的患者中的20例、7例服用达格列净的患者中的6例以及所有服用卡格列净的患者）。
未发现术前停止SGLT2抑制剂治疗的天数与DKA发生率间存在关系。
加拿大卫生部还审查了5项流行病学研究，这些研究表明，在术前较长时间暂时停止使用SGLT2抑制剂治疗可使术后发生DKA的风险降低30-50%。然而，这些研究均未考察术前暂时停止SGLT2抑制剂治疗的最佳时间，且存在研究局限性。
三、结论和措施
加拿大卫生部的评价无法确证使用SGLT2抑制剂与停止治后出现延长性DKA间存在肯定的关联，但不能排除存在关联的可能性。
对于停止使用SGLT2抑制剂治疗（作为2型糖尿病成年患者标准治疗的一部分）后仍可能导致延长性DKA的风险，虽然无法确证存在肯定关联，但加拿大卫生部对现有信息的审查不能排除其可能是一种药物类效应。
为降低偶然性DKA的潜在风险，加拿大卫生部建议在手术或其他需要延长禁食的介入操作前停止SGLT2抑制剂治疗至少3天。即使SGLT2抑制剂治疗已暂停或停止，也建议对术后患者进行DKA监测。在考虑重新开始SGLT2抑制剂治疗之前，确保酮症酸中毒的风险因素已消除。
加拿大卫生部正在与生产企业合作，更新并调整SGLT2抑制剂的CPM，还将通过“健康产品信息监测”通讯向医务人员通报这些更新信息。
（加拿大Health Canada网站）
原文链接：
https://dhpp.hpfb-dgpsa.ca/review-documents/resource/SSR1724175682293
加拿大修订含阿莫西林产品专论
更新小肠结肠炎综合征的风险
2024年8月29日，加拿大卫生部（Health Canada）正在逐步修订阿莫西林克拉维酸钾（商品名：Clavulin）和其他含阿莫西林药品的产品专论中的警告和注意事项、不良反应以及患者用药信息部分，更新药物性小肠结肠炎综合征的安全性信息。
给医务人员的关键信息：
 药物性小肠结肠炎综合征是一种过敏反应，主要症状为持续呕吐（给药后1-4小时），不伴随皮肤或呼吸道过敏症状，报道主要发生在接受含阿莫西林产品的儿童人群中。进一步的症状可能包括腹痛、嗜睡、腹泻、低血压或白细胞增多伴中性粒细胞增多。在严重的病例中，药物性小肠结肠炎综合征可进展为休克。如果患者出现药物性小肠结肠炎综合征的症状，应建议其停止使用含阿莫西林的产品，并立即就医，因为这些症状可能是严重过敏反应的征兆。 加拿大卫生部的产品专论安全性更新（Product monograph brand safety updates）网页可获取药品安全性信息更新的完整列表。加拿大产品专论可通过加拿大卫生部的药品数据库（Drug Product Database）查阅。
（加拿大Health Canada网站）
原文链接：
https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/august-2024.html#fn-s
澳大利亚警示阿奇霉素与罕见的心血管死亡风险
2024年8月1日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）网站发布消息称，阿奇霉素的产品信息（PI）和消费者医学信息（CMI）文件中增加了关于心血管猝死风险的最新警告信息。
阿奇霉素片剂适用于成人轻度至中度感染，包括：上呼吸道和下呼吸道感染、无并发症的皮肤及皮肤附件感染、沙眼衣原体引起的无并发症的尿道炎和宫颈炎、急性链球菌性咽炎/扁桃体炎等。阿奇霉素片剂也适用于12个月或以上儿童的沙眼衣原体结膜炎和沙眼。阿奇霉素静脉给药适用于涉及易感菌的社区获得性肺炎。
截至2024年3月，TGA收到了4份可能与阿奇霉素与心血管死亡相关的报告。这些报告涉及的患者年龄在26至84岁之间，男女均有，其中大多数年龄在60岁以上。其中两例报告中，阿奇霉素是唯一的怀疑药品。
此次更新源于药品咨询委员会（Advisory Committee on Medicines）的建议，该建议基于委员会对已发表文献资料（包括观察性研究、不良事件的严重性以及美国食品药品监督管理局的最新警告）的审查。
美国产品信息于2021年11月进行了更新，根据已发表文献和观察性研究的建议，将心血管死亡纳入“警告和预防措施”和“不良反应”部分。
在美国FDA更新产品信息后，TGA对安全信号进行了全面评价，并征求了药品咨询委员会的专家意见。委员会建议，总的来说，虽然目前的证据不一致，但产品信息中应纳入关于心血管死亡风险以及需要预防性监测的安全性信息。
阿奇霉素现行产品信息中已经包含了与QT间期延长相关的室性心律失常的警告。此次更新进一步明确了与包括阿莫西林在内的其他抗菌药物相比，阿奇霉素心血管死亡的短期风险增加。这种风险比较罕见，但在使用阿奇霉素的前5天似乎更高。
新的警告建议医务人员应认识到这种潜在的不良事件，以便能够权衡阿奇霉素的益处与罕见但严重的心源性猝死风险。并考虑对患者的病史或正在进行的治疗使其QT间期延长风险高的患者进行预防性心电图筛查。
澳大利亚阿奇霉素产品信息第4.4节和第4.8节的更新如下：
4.4特殊警告和使用注意事项：
心血管死亡
一些观察性研究表明，与包括阿莫西林在内的其他抗菌药物相比，暴露于阿奇霉素的成年人急性心血管死亡的短期潜在罕见风险增加了约两倍。这些观察性研究中的数据不足以确定或排除急性心血管死亡与阿奇霉素使用之间的因果关系。在阿奇霉素使用的前5天，这种潜在风险更高。对于病史和/或正在接受的治疗使其QTc延长风险很高的患者，可以考虑进行心电图筛查。在处方阿奇霉素时，应考虑权衡这种潜在风险和治疗获益。
4.8不良反应
上市后经验
心血管疾病：低血压；已有心悸和心律失常的报道，包括室性心动过速。罕见QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心血管死亡的报道。
阿奇霉素的最新产品信息（给医务人员）和消费者医学信息（给患者）可在TGA网站（TGA eBusiness services- external site）获取。
（澳大利亚TGA网站）
原文链接：
https://www.tga.gov.au/news/safety-updates/azithromycin-and-rare-risk-cardiovascular-death
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国家市场监督管理总局
UMC