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药物警戒快讯 2023年第9期（总第245期）
发布日期：2023-09-25
欧盟建议采取新措施以避免在妊娠期接触托吡酯 欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会(PRAC)建议采取新措施，避免胎儿在子宫内接触含有托吡酯的药物，因为该药物可能会增加怀孕期间接触后胎儿神经发育问题的风险。已知托吡酯在怀孕期间使用会导致严重的出生缺陷。 在欧盟，含托吡酯的药物用于治疗癫痫和预防偏头痛。在一些欧盟国家，该药还与芬特明一起用于减肥。目前，托吡酯不能在怀孕期间用于预防偏头痛或控制体重，可能怀孕的患者在使用托吡酯时必须采取有效的避孕措施。 对于使用托吡酯治疗癫痫的患者，PRAC现在建议除非没有其他合适的治疗方法，否则不应在怀孕期间使用该药。 PRAC还建议实施预防怀孕方案外的额外措施，以避免胎儿在子宫内接触托吡酯。这些措施将告知所有能够生育的妇女在怀孕期间服用托吡酯的风险，以及在服用托吡酯期间避免怀孕的必要性。 医务人员应确保所有可能怀孕的患者充分了解怀孕期间服用托吡酯的风险。应考虑替代治疗方案，并至少每年重新评估使用托吡酯治疗的必要性。 EMA将更新含托吡酯类药物的产品信息，以进一步强调风险和应采取的措施。将向患者和医务人员提供怀孕期间使用托吡酯相关风险的教育材料，并将在每个药品包装内向患者提供患者卡，药品的外包装上也会有明显的警告。 这些建议源于PRAC对现有数据的审查，包括最近的三项观察性研究。其中使用了基于相同的数据集的两项研究表明，与未服用抗癫痫药物的癫痫母亲所生的孩子相比，在妊娠期间服用托吡酯的母亲所生的孩子患神经发育障碍的风险可能高出两到三倍，尤其是孤独症谱系障碍、智力残疾或注意力缺陷多动障碍(ADHD)。另一项研究则未显示出这些风险增加。 PRAC在其审查中证实，母亲在怀孕期间服用托吡酯会增加出生缺陷的风险，并会降低未出生胎儿的发育水平。在怀孕期间服用托吡酯的母亲所生的孩子中，每100个有4到9个会出现出生缺陷，而不采取此治疗方法的妇女所生的孩子中每100个有1到3个会出现出生缺陷。此外，怀孕期间服用托吡酯的母亲所生的孩子中，每100个约有18个比预期体格小、体重更低，而没有服用抗癫痫药物和未患癫痫的母亲所生的孩子中，每100个有5个比预期体格小、体重更低。 审查期间，PRAC还咨询了专家、患者代表和专业人士。 PRAC要求销售托吡酯的公司必须进行药物使用研究，并对医务人员和患者进行调查，以评估新措施的有效性。 给患者的信息 · 孕期服用托吡酯可导致儿童出生缺陷，新生儿可能比出生时预期的体格更小，体重更轻，也可能增加大脑功能发育问题的风险，如孤独症谱系障碍、智力残疾或注意力缺陷多动障碍(ADHD)。 · 如果你已经怀孕或可能怀孕，使用托吡酯有以下重要限制: · 如果你怀孕了，不能使用托吡酯来预防偏头痛或控制体重。如果你可能怀孕，除非你正在使用高效的避孕措施，否则不能使用托吡酯。 · 如果你患有癫痫，并且怀孕了，你就不能使用托吡酯，除非没有其他治疗方法能让你充分控制癫痫发作。 · 如果你有癫痫并且可能怀孕，你不能使用托吡酯，除非你正在使用非常高效的避孕措施。如果你计划怀孕，而托吡酯是唯一能充分控制癫痫发作的治疗方法，你应该咨询你的医生，他会告诉你在怀孕期间服用托吡酯的风险以及怀孕期间癫痫发作的风险。 · 如果你是一个可能怀孕的病人，你的医生会向你提供信息，以便你了解在怀孕期间服用托吡酯的风险。这将在你开始服用托吡酯之前完成，并且在治疗期间每年至少完成一次。 · 如果可能怀孕，在服用托吡酯的同时，你应该咨询你的医生哪种避孕方法适合你，并始终使用有效的避孕方法。 · 如果你打算怀孕，请咨询你的医生。不要停止使用有效的避孕措施，直到你和你的医生讨论出另一种可选择的治疗方法。如果你正在服用托吡酯治疗癫痫，不要在没有咨询医生的情况下停止服用药物，因为这可能会对你或未出生的孩子造成伤害。 · 如果你怀孕了或认为你可能已经怀孕了，请立即告诉你的医生。 · 如果你有任何问题或担忧，请咨询你的医生。 给医务人员的信息 · 众所周知，在怀孕期间使用托吡酯会导致严重的先天性畸形和胎儿生长受限。最近的数据还表明，怀孕期间使用托吡酯可能增加神经发育障碍的风险。 · 托吡酯禁止在怀孕期间用于预防偏头痛和控制体重。如果患者怀孕或计划怀孕，必须停用托吡酯。有生育潜力的患者应在治疗期间和停止托吡酯治疗后至少4周内使用有效避孕措施。 · 在治疗癫痫方面，除非没有合适的替代药物，禁止在怀孕期间使用托吡酯，托吡酯也禁用于没有采用高效避孕的有生育潜力的妇女。唯一的例外是，可用于没有合适的替代药物，但正在计划怀孕，并已充分了解怀孕期间服用托吡酯的风险的妇女。 · 无论何种适应症，托吡酯只有在满足下列预防怀孕方案的条件时才可用于有生育潜力的妇女: · 在开始治疗前，进行妊娠试验检查。 · 就托吡酯治疗的风险和在整个治疗过程中需要采取高度有效的避孕措施提供咨询。 · 至少每年通过填写风险意识表格，对正在进行的治疗进行审查。如果患者计划怀孕或已经怀孕，患者和处方医生将在治疗开始时和每次年度检查时，都要填写这份表格。以确保患者充分了解风险和应采取的措施。 · 有生育能力的患者使用托吡酯，应由有癫痫或偏头痛治疗经验的医生开始处方并监督治疗过程。使用托吡酯/芬特明联合治疗应由有体重管理经验的医生进行。应考虑其他治疗方案，并至少每年与患者一起重新评估治疗的必要性。 （欧洲药品管理局EMA网站） 原文链接： https://www.ema.europa.eu/en/news/prac-recommends-new-measures-avoid-topiramate-exposure-pregnancy
欧盟警示与氟氯西林的相互作用导致伏立康唑降至亚治疗水平 欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）近期建议修订伏立康唑的产品信息，以纳入其与氟氯西林的药物相互作用导致伏立康唑降至亚治疗水平。 PRAC考虑了文献中的证据以及上市许可持有人（MAH）的回应，已同意含有伏立康唑和氟氯西林药品的MAH应提交修改产品信息的变更申请，在药物相互作用部分增加以下内容：据报道，氟氯西林可显著降低伏立康唑的血浆浓度。如果无法避免氟氯西林与伏立康唑同时给药，应监测伏立康唑潜在的疗效缺乏（如通过治疗药物监测）；可能需要增加伏立康唑的治疗剂量。 如果患者正在服用含有伏立康唑和氟氯西林的药物，建议告知医生，因为可能需要进行剂量调整或监测，以查看药物是否仍具有预期的疗效。 （世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter） 原文链接： https://www.who.int/publications/i/item/who-pharmaceuticals-newsletter---no.-3--2023
英国警示甲氨蝶呤的光敏性反应风险 英国药品和健康产品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA）近期发布信息，提醒甲氨蝶呤用药患者在阳光下应采取防护措施，避免发生光敏性反应（photosensitivity reaction）。 给医务人员的建议： · 光敏性反应（包括光毒性[phototoxicity]，即药品暴露于紫外线[UV]后被激活，导致皮肤出现晒伤样的病变或皮疹）是甲氨蝶呤的已知不良反应，无论剂量高低，均有可能发生。 · 光敏性反应多表现为类似严重晒伤的丘疹样、水疱样皮疹，部分患者还可能发生肿胀。极少数情况下，光敏性反应的继发感染可导致死亡。 · 处方和配药甲氨蝶呤的医务人员均应提醒患者，注意采取防护措施、避免日晒和紫外线暴露。 · 向黄卡（Yellow Card）系统报告与甲氨蝶呤有关的疑似药品不良反应。 建议医务人员提供给患者及其护理人员的信息： · 甲氨蝶呤可能让用药患者的皮肤变得对阳光更加敏感。 · 甲氨蝶呤用药期间如果暴露在阳光下，可能发生非常严重的皮肤反应，类似于晒伤的外观和感觉。 · 甲氨蝶呤用药期间应避免强烈日晒（尤其是上午11点到下午3点之间）或接触紫外线（如使用日光浴床或晒黑设备）。 · 接触阳光时使用高防护系数的防晒产品。 · 阳光下戴帽子，穿能够遮住胳膊和腿的衣服。 · 用药期间如果出现可疑的皮肤反应，请咨询医生。 甲氨蝶呤光敏性反应评估 甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂，用于治疗类风湿关节炎、银屑病、克罗恩氏病等炎性疾病。也用于肿瘤治疗。 MHRA近期收到了一份法医报告，一名甲氨蝶呤用药患者发生了光敏性反应，反应引发的继发感染被认为与死亡有关。鉴于此，MHRA分析了医务人员和患者目前能够获得的有关该反应的信息，并咨询了人用药品委员会的药物警戒专家咨询组（Pharmacovigilance Expert Advisory Group, PEAG）。 光敏性反应是甲氨蝶呤的已知不良反应，在包括患者信息折页（Patient Information Leaflet）在内的产品说明中均对其有所说明。但，PEAG担心这一反应的认知度不高，很多患者可能并不知道在甲氨蝶呤用药期间需采取额外的防晒措施。 提醒医生和药师告知患者光敏性反应的风险，建议患者在阳光下使用高防护系数的防晒产品、穿戴能遮住身体的衣物。MHRA正与上市许可持有人合作，对产品信息进行必要的更新。 风险特征 光敏性反应的外观和感觉多类似于晒伤。光敏性反应可在暴露于阳光的皮肤上引起皮疹、发红、肿胀、水疱、红肿、渗出样病变，重者可引起继发感染。光敏性反应分为两类：光毒性反应（phototoxic reactions）、光变态反应（photoallergic reactions）。 光毒性反应是药物暴露于紫外线后被激活，引起类似晒伤和皮疹的皮肤病变。这类反应可发生在暴露后数分钟至数小时，通常仅局限于被照射的皮肤部位。 当紫外线与直接涂抹在皮肤上的药物或其他产品的成分产生相互作用时，则引起光变态反应。此时人体免疫系统将日晒引起的变化视为外来威胁，产生抗体、发起攻击，从而引起反应[1-2]。 上述反应与“回忆反应”（recall reactions）不同。回忆反应是指辐射引起的皮肤炎症和晒伤，在使用甲氨蝶呤期间如果再次接受了辐射和日晒，可能会复发。 参考文献 1.Skin Cancer Foundation. Photosensitivity & Your Skin. Accessed July 2023. 2.Glatz M, Hofbauer GFL. Phototoxic and photoallergic cutaneous drug reactions. Chemical Immunology and Allergy 2012; volume 97: pages 167 to 179. （英国药品和健康产品管理局MHRA网站） 原文链接： https://www.gov.uk/drug-safety-update/methotrexate-advise-patients-to-take-precautions-in-the-sun-to-avoid-photosensitivity-reactions
英国对服用丙戊酸盐男性生育的儿童的风险研究重新分析 2023年8月，英国MHRA提供一项回顾性观察性研究的最新进展，该研究涉及在受孕前3个月内服用丙戊酸盐的男性所生子女的风险，以及在得出结论之前需要重新分析这项研究的数据。患者无需采取任何行动。至关重要的是，除非专科医生建议患者停止服用丙戊酸盐，否则患者不要停止服用丙戊酸盐。对于女性患者，医护人员应继续遵循现有的严格预防措施，以防止在怀孕期间使用丙戊酸盐（丙戊酸盐妊娠预防计划）。 背景 丙戊酸盐（丙戊酸钠、双丙戊酸钠或丙戊酸）被批准用于癫痫和双相情感障碍。 丙戊酸盐具有很高的致畸潜在可能性，在子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童患先天性畸形和神经发育障碍的风险很高。 不应将丙戊酸开给女童或有生育能力的妇女，除非其他治疗无效或不耐受。丙戊酸盐禁用于有生育能力的妇女，除非满足妊娠预防计划的条件。 临床医生应继续参照妊娠期癫痫药物综述的结果，特别是拉莫三嗪和左乙拉西坦与一般人群的出生缺陷风险增加无关。 丙戊酸盐给药也可能损害男性的生育能力。在某些情况下，生育功能障碍在治疗停止后至少3个月是可逆的，但在某些情况下，男性不育症的可逆性是未知的。此外，临床前研究报告了接受丙戊酸盐的幼年和成年动物对雄性生殖系统的不利影响。 给医务人员的建议： · 英国MHRA继续严格审查所有关于含丙戊酸盐药物的新数据，包括一项回顾性观察性研究的结果表明，与父亲服用拉莫三嗪（lamotrigine）或左乙拉西坦（levetiracetam）的儿童相比，父亲在受孕前3个月内服用丙戊酸盐的儿童患神经发育障碍的风险增加。 · 然而，随后在研究中发现了可能影响结果的错误；在得出结论之前，需要进行全面的重新分析。 · 一旦修订后的研究分析可用，MHRA将对其进行仔细的重新评估，任何进一步的指导将尽快传达给患者和医务人员 · 对于女性患者，继续遵循与丙戊酸在妊娠期的已知和重大危害相关的现有严格预防措施（丙戊酸妊娠预防计划） · 全科医生和药剂师应继续重复提供丙戊酸处方；必须建议目前正在服用丙戊酸盐的患者不要停止服用，除非专家建议他们这样做。 · 报告与丙戊酸盐相关的任何可疑药物不良反应黄卡。 医务人员向患者提供的建议： · 丙戊酸盐是治疗癫痫和双相情感障碍的药物;在英国丙戊酸的品牌名称包括Convulex，Depakote，Epilim，Epilim Chrono或Chronosphere，Episenta，Epival和Syonell。 · 在没有事先咨询医学专家的情况下，不要停止服用丙戊酸盐或改变剂量；如果您在没有专家建议的情况下停止服用丙戊酸盐，您的病情可能会恶化。 · 丙戊酸盐与怀孕期间服用丙戊酸盐的女性所生子女的出生缺陷和神经发育障碍的风险有关。 · 提交给MHRA的一项研究结果表明，与服用拉莫三嗪或左乙拉西坦的男性所生的孩子相比，在受孕前3个月内服用丙戊酸盐的男性生育的儿童患神经发育障碍的风险可能会增加。 · 然而，研究中已经发现了可能影响结果的错误；这意味着在得出结论之前正在进行全面的重新分析。 · 一旦修订后的研究分析可用，MHRA将对其进行仔细重新评估，并将尽快将任何进一步的指导传达给患者。 · 至关重要的是，除非专家告诉您，否则不要停止服用丙戊酸盐;如果您担心您的药物或您或您孩子的健康，请咨询医务人员。 重新分析服用丙戊酸盐男性生育的儿童的风险研究 MHRA一直在密切审查与父亲接触丙戊酸盐相关的儿童风险的可能性（换句话说，如果父亲服用丙戊酸盐，孩子是否会受到影响）。研究人员在2013年进行了两项研究，没有发现父亲使用癫痫药物会增加儿童风险的证据，但这些研究有局限性。作为2018年欧洲丙戊酸综述，要求上市许可持有人进行一项新的回顾性研究，以检查这种风险。 提交给MHRA和其他监管机构的研究报告表明，与父亲服用抗癫痫药物拉莫三嗪或左乙拉西坦的儿童相比，父亲在受孕前3个月内服用丙戊酸盐的儿童患神经发育障碍的风险增加。然而，我们随后被告知研究中可能影响结果的错误。在得出结论之前，需要进行全面的重新分析。一旦修订后的研究分析可用，MHRA将对其进行重新评估。 目前不需要患者采取任何行动。没有专家的建议，任何人都不应停止服用丙戊酸盐。 （英国药品和健康产品管理局MHRA网站） 原文链接： https://www.gov.uk/drug-safety-update/valproate-re-analysis-of-study-on-risks-in-children-of-men-taking-valproate
加拿大警示奥希替尼可能存在横纹肌溶解及其他肌病风险 加拿大卫生部（Health Canada）近期发布了奥希替尼（osimertinib，商品名：泰瑞沙[Tagrisso]）的横纹肌溶解及其他肌病风险的评估报告，核心内容为： · 奥希替尼在加拿大获批用于肺癌的治疗。 · 加拿大卫生部近期对奥希替尼的横纹肌溶解及其他肌病风险进行了评估。启动评估的原因为美国食品药品管理局有关奥希替尼横纹肌溶解风险的调查，以及学术文献中有关患者使用奥希替尼后发生肌炎和肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase, CPK）升高的个例报告[1-3]。 · 基于当前信息，加拿大卫生部评估认为奥希替尼与横纹肌溶解以及其他肌病（包括肌炎和CPK升高）之间存在可能的关联性。 · 加拿大卫生部正与制药企业合作，更新奥希替尼加拿大产品专论中的安全性信息，增加关于横纹肌溶解、肌炎、CPK升高的警示信息。加拿大卫生部后续将通过Health Product InfoWatch向医务人员传达更新后的产品信息。 概述 加拿大卫生部评估了奥希替尼的横纹肌溶解及其他肌病风险。启动此次评估的原因为美国食品药品管理局有关奥希替尼横纹肌溶解风险的调查，以及学术文献中有关患者使用奥希替尼后发生肌炎和CPK升高的个例报告[1-3]。 “肌病（myopathy）”泛指肌肉异常。横纹肌溶解（rhabdomyolysis）是一种罕见而严重的肌病类型，表现为肌肉分解和CPK值极高。CPK为一种酶，通过测量血液里的CPK水平，可以判断肌肉分解的情况。“肌炎（myositis）”指肌肉炎症。 在加拿大的使用情况 · 奥希替尼在加拿大为处方药，用于治疗某一类型肺癌的成人患者，可用于所有疾病分期。 · 奥希替尼于2016年在加拿大上市。商品名为泰瑞沙（Tagrisso），有40mg和80mg两个规格的口服片剂。 · 据估计，2022年由加拿大零售药店出售的奥希替尼约14000处方量。 安全性评估发现 · 加拿大卫生部的评估资料包括制药企业提供的信息、加拿大警戒数据库（Canada Vigilance database）的检索结果以及学术文献 · 截至评估时，加拿大卫生部共收到1份发生在加拿大的疑似与奥希替尼有关的肌病相关报告（CPK升高）。但这份报告信息不足，无法做进一步分析。 · 加拿大卫生部共评估了22份国际有关报告，包括横纹肌溶解和/或肌病相关事件（肌炎和CPK升高），其中7份来自文献。 · 上述22份报告中： · 3份与奥希替尼很可能有关（probably），横纹肌溶解、肌炎、CPK升高各1份； · 15份与奥希替尼可能有关（possibly），包括：横纹肌溶解3份、横纹肌溶解及肌炎4份、肌炎4份、CPK升高4份； · 2份与奥希替尼可能无关（unlikely），均为CPK升高。有1份死亡报告，但评估认为死亡与奥希替尼无关； · 2份缺乏足够的临床信息，无法评估。 结论及措施 · 基于当前信息，加拿大卫生部评估认为奥希替尼与横纹肌溶解以及其他肌病（包括肌炎和CPK升高）之间存在可能的关联性。 · 加拿大卫生部正与制药企业合作，更新奥希替尼加拿大产品专论中的安全性信息，增加关于横纹肌溶解、肌炎、CPK升高的警示信息。 · 加拿大卫生部后续将通过Health Product InfoWatch向医务人员传达更新后的产品信息。 · 加拿大卫生部鼓励消费者和医务人员向加拿大警戒项目（Canada Vigilance Program）报告所有与奥希替尼或其他健康产品有关的副作用。 参考文献： 1. Crowley F, Fitzgerald B, Bhardwaj A, et al. Life threatening myositis in a patient with EGFR-mutated NSCLC on osimertinib: case report. JTO Clin Res Rep. 2022. Vol: 3. Page(s): 100260 DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2021.100260 2. Parafianowicz, P., R. Krishan, B. D. Beutler, R. X. Islam,T. Singh Myositis – A common but underreported adverse effect of osimertinib: Case series and review of the literature. Cancer Treatment and Research Communications 2020 25. 3. Sugimoto, H., S. Matsumoto, Y. Tsuji,K. Elevated serum creatine kinase levels due to osimertinib: A case report and review of the literature Journal of Oncology Pharmacy Practice 2022 28(2): 489-494. （加拿大卫生部Health Canada网站） 原文链接： https://dhpp.hpfb-dgpsa.ca/review-documents/resource/SSR1690380271165
美国更新速释和缓释/长效阿片类镇痛药的说明书 美国食品药品管理局（FDA）官网发布信息称，FDA要求对速释和缓释/长效阿片类镇痛药的说明书进行多处更新，具体的安全性信息更新如下： · 随着所有阿片类镇痛药剂量的增加，服用过量的风险也会增加； · 速释阿片类药物不应长期使用，除非患者的疼痛仍然严重到需要使用，并且替代治疗方案的止痛效果仍然不足； · 许多在门诊治疗的急性疼痛情形只需数天的阿片类镇痛药； · 建议为严重和持续的疼痛治疗，保留缓释/长效阿片类镇痛药，这类疼痛需要延长每日给予阿片类镇痛药的治疗期，并且替代治疗方案止痛效果不足。 更新还包括关于阿片类药物诱导的痛觉过敏的新警告，痛觉过敏是一种阿片类物质导致疼痛增加（痛觉过敏）或对疼痛敏感度增加（异常性疼痛）的症状。 上述行动是美国FDA实施用药过量预防框架的一部分。 （世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter） 原始链接： https://www.who.int/publications/i/item/who-pharmaceuticals-newsletter---no.-3--2023
日本警示抗结核药物发生反常药物反应的潜在风险 日本厚生劳动省（MHLW）和药品与医疗器械管理局（PMDA）发布信息，抗结核药物的产品信息应进行修订以包括反常药物反应（paradoxical drug reaction）的潜在风险的警告，在日本上市销售的相关抗结核药物见表1。 结核治疗中的反常药物反应是指在开始治疗后，尽管痰中的结核细菌减少或呈阴性，但仍会出现胸部X线片阴影增加、新阴影出现、胸腔积液和纵隔或颈部淋巴结肿大或扩大等事件。 MHLW和PMDA的审查是由美国一些抗结核药物处方信息的修订引发的。日本报告的个例安全性报告中，共有39例病例报告表明，几种抗结核药物与此不良事件之间存在可能合理的因果关系，39例报告涉及抗结核药包括异烟肼（11例）、盐酸乙胺丁醇（7例）、硫酸链霉素（1例）、吡嗪酰胺（10例）、利福平（8例）、左氧氟沙星水合物（口服剂型）（2例）。该事件的机制可能涉及对结核分枝杆菌细菌细胞的过敏；因此无论抗结核药物的类型如何，该事件都可能发生在结核病的治疗过程中。考虑到日本的情况，即有过结核病治疗经验的医务人员将因结核病发病率低而减少，因此得出结论认为，对所有抗结核药物的此类风险进行警示是必要的。 建议如果在开始治疗后观察到现有结核病恶化或新发结核病症状，医务人员应根据药物敏感性测试或其他措施决定是否继续给药。 表1 日本上市销售的相关抗结核药物
（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter） 原文链接： https://www.who.int/publications/i/item/who-pharmaceuticals-newsletter---no.-3--2023
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