药物警戒快讯

　　                     2023年9月13日

　　                第8期（总第244期）

　　内容提要

　　英国警示葡萄糖酸钙治疗严重高钾血症存在剂量不足潜在风险

　　欧盟对GLP-1受体激动剂可能导致自杀和自伤风险开展审查

　　英国警示肾功能不全者使用口服抗凝剂（DOACs）需调整剂量

　　澳大利亚警示口服抗凝剂导致肾损伤风险

　　英国警示葡萄糖酸钙治疗严重高钾血症存在剂量不足潜在风险

　　英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）网站6月27日发布有关信息，钙盐（氯化钙或葡萄糖酸钙）用于稳定心肌并预防严重高钾血症患者的心脏骤停。然而，这两种盐在钙剂量方面并不相同。确保给予正确的剂量，以避免钙剂量不足。如果治疗效果不佳，对高钾血症患者可能是致命的。

　　为了达到6.8毫摩尔的推荐钙剂量：必须使用30毫升10%的葡萄糖酸钙或10毫升10%的氯化钙。葡萄糖酸钙和氯化钙制剂均以10ml小瓶提供，因此需要3瓶葡萄糖酸钙才能达到仅相当于1瓶氯化钙的剂量。对非心脏骤停患者的药方法为缓慢静脉注射（intravenous injection），在心脏骤停时建议推注（bolus injection）。可能需要重复给药。

　　（一）给医疗保健专业人员的建议

　　钙盐（氯化钙或葡萄糖酸钙）用于稳定心肌和预防心脏骤停，但这两种产品不是等效剂量。如果使用葡萄糖酸钙代替氯化钙，请注意剂量不足的意外风险，并在给药前验证钙盐的详细信息： 30毫升10%葡萄糖酸钙提供 6.8毫摩尔的钙（相当于 10毫升10%氯化钙），应在 10 分钟内缓慢静脉注射全部剂量，可能需要重复给药，因为钙的作用是暂时的，持续时间是30至60分钟。

　　目前已经发布国家患者安全警报（National Patient Safety Alert），要求提供者审查当地指南，包括电子移动应用程序、快速参考指南和临床医生的支持材料。通过黄卡报告与葡萄糖酸钙相关的可疑不良反应；通过当地的风险管理系统报告用药错误或未遂事故，当用药错误导致患者伤害时通过黄卡报告。

　　（二）钙盐与严重高钾血症患者的治疗

　　严重高钾血症（血浆浓度≥6.5 mmol/l）的治疗属于医疗紧急情况，不得延误治疗。葡萄糖酸钙用于稳定心肌，预防心律失常和心脏骤停。

　　钙盐以前曾被用于严重高钾血症的心肌兴奋性的治疗，但MHRA最近授权在急性严重高钾症和严重高钾引起的心脏复苏中使用葡萄糖酸钙。仅在确诊严重高钾血症的情况下开始葡萄糖酸钙治疗。不应在心脏骤停期间进行常规给药。

　　《成人急性高钾血症治疗的最新临床实践指南》于2020年出版。钙盐不会降低血清钾，但用于保护心脏。该指南建议使用氯化钙或葡萄糖酸钙。然而，就钙剂量而言，这些盐是不等效的。为了达到6.8毫摩尔的推荐钙剂量，必须使用30毫升10%的葡萄糖酸钙或10毫升10%的氯化钙。葡萄糖酸钙和氯化钙制剂均装在10毫升小瓶中，浓度为10%（w/v），因此需要3小瓶葡萄糖酸钙才能达到相当1小瓶氯化钙的剂量。给药方法应该是缓慢的静脉注射，可能需要重复给药。

　　心电图改变可能提供钾中毒的证据，但最初并不总是存在。建议对钾水平高于6.0毫摩尔/升进行心电图监测，葡萄糖酸钙应在给药后 3 分钟内对心电图异常产生影响，其作用预计将持续 30至 60分钟。应在10分钟内静脉注射30毫升剂量的10%葡萄糖酸钙。钙盐的作用是暂时的，因此如果初始剂量完成后5至10分钟内仍有心电图异常，则考虑重复给药。

　　钙盐不会降低钾含量。心律失常和心脏骤停的风险与高钾血症的严重程度成正比。必须立即采取措施降低血钾水平并解决高钾血症的根本原因。

　　（三）葡萄糖酸钙剂量不足的研究进展

　　MHRA审查了英国现有的与葡萄糖酸钙不当使用有关的数据，并识别了发生用药错误的单个病例，包括一例在心肺复苏期间使用10毫升葡萄糖酸钙的死亡报告（黄卡文献报告）。自指南更新以来，国家报告学习系统（National Reporting Learning System，NRLS）收到的报告（2020年8月1日至2022年8月31日）表明，有6起事件显示在严重高钾血症和心脏骤停情况下，葡萄糖酸钙给药和监测不正确（5例死亡，1例结局未知）。这些事件中的安全问题与葡萄糖酸钙剂量不足有关，缺乏重复给药、缺乏降钾治疗、缺乏心电图监测或监测不当。

　　根据MHRA的审查以及人用药品委员会的建议，将更新这些药物的产品信息，更明确地界定安全有效使用葡萄糖酸钙治疗严重高钾血症的方法，并警告可能出现的给药不足。

　　MHRA最近授权使用葡萄糖酸钙用于严重高钾血症的心肌兴奋性的治疗，这在以前是超说明书内容。提醒医疗保健专业人员，通常不建议使用葡萄糖酸钙治疗心脏骤停，除非伴有严重的高钾血症。在这种情况下，建议推注。

　　在与英国国家医疗服务体系、苏格兰、威尔士和北爱尔兰的机构以及英国肾脏协会协商后，MHRA还发布了国家患者安全警报（National Patient Safety Alert）。

　　（MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/calcium-chloride-calcium-gluconate-potential-risk-of-underdosing-with-calcium-gluconate-in-severe-hyperkalaemia

　　https://www.gov.uk/drug-device-alerts/national-patient-safety-alert-potential-risk-of-underdosing-with-calcium-gluconate-in-severe-hyperkalaemia-natpsa-slash-2023-slash-007-slash-mhra

　　欧盟对GLP-1受体激动剂可能导致自杀和自伤风险开展审查

　　欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）正在审查包括司美格鲁肽（商品名Ozempic和商品名Wegovy）、利拉鲁肽（商品名Saxenda）在内的GLP-1受体激动剂引起自杀和自伤想法的相关风险数据。这类药用于减肥和2型糖尿病的治疗。

　　冰岛药品监管机构在接到使用利拉鲁肽和司美格鲁肽的患者有自杀想法和自伤的报告后启动了此次审查。有关部门目前已经检索到约150份自伤和自杀想法相关报告，并正在进行分析。

　　利拉鲁肽和司美格鲁肽使用广泛，迄今药物暴露量约2000万患者年。目前尚不清楚报告病例是否与药物本身有关，还是与患者的基础疾病或其他因素有关。

　　此次审查是在药品安全性信号相关程序指导下进行的。信号是指某种药物可能引起新的不良事件或已知不良事件中有值得进一步调查的新信息。出现信号并不一定意味着怀疑药物导致了该不良事件。

　　Saxenda和Wegovy获准在饮食控制和运动基础上用于存在至少一种体重相关合并症的超重或肥胖患者的体重管理。Ozempic获准在饮食控制和运动基础上用于治疗血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，但已经超适应症用于减肥。自杀行为暂未列为任何一种欧盟GLP-1受体激动剂产品信息中的副作用。

　　2023年7月3日开始对Ozempic、Saxenda和Wegovy进行审查，现在已经扩大到所有GLP-1受体激动剂。这项审查预计于2023年11月结束，审查结果将在网站上公布。

　　PRAC建议患者和医疗保健专业人员应根据产品获批适应症合理使用GLP-1受体激动剂。

　　（EMA网站）

　　原文链接：

　　https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-statement-ongoing-review-glp-1-receptor-agonists

　　英国警示肾功能不全者使用口服抗凝剂（DOACs）需调整剂量

　　2023年5月25日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，风险最小化资料可以支持安全使用利伐沙班（rivaroxaban）（商品名Xarelto）和达比加群酯（dabigatran etexilate）（商品名Pradaxa）的新儿科制剂。MHRA要求医疗保健专业人员参考当前的建议，以确保所有肾功能不全患者都能使用适当剂量的 DOACs药物。

　　给医疗保健专业人员的建议：

　　- 儿科使用这些药物时，向父母和护理人员提供有关达比加群颗粒（dabigatran granules）和利伐沙班颗粒（rivaroxaban granules）的配制和剂量的咨询，以减少用药错误的风险；并强调新的使用说明和其他宣传资料，以保障儿童的安全用药。

　　- 确保所有肾功能不全患者接受适当剂量的DOAC，并在治疗期间监测肾功能，以确保剂量保持适当。

　　- 通过黄卡报告与 DOACs 相关的可疑药品不良反应，包括血栓栓塞或出血事件。

　　医疗保健专业人员向患者和护理人员提供的建议：

　　- DOACs 是一类有助于防止血栓形成的药物，用于预防中风、心脏病发作和其他与血栓相关的问题。

　　- 服用这些类药物的儿童和青少年的父母和护理人员应阅读并遵循处方所提供的《使用说明》（IFU）手册，了解如何准备和使用这些药物。

　　- 所有正在服用DOACs 的肾功能不全患者都将定期接受检查，以确保他们服用正确的剂量。

　　- 如果患者或护理人员对这些药物有任何疑虑，应向医护人员咨询。

　　儿科专用制剂的可用性

　　直接作用口服抗凝剂（DOACs）被批准用于多种与抗凝有关的用途。现有的 DOACs包括直接 Xa 因子抑制剂阿哌沙班（Eliquis）、艾多沙班（Lixiana）和利伐沙班（Xarelto），以及直接凝血酶抑制剂达比加群酯（Pradaxa）。所有 DOACs 都配有处方指南和患者警示卡形式的风险最小化资料。

　　利伐沙班和达比加群适用于18岁以下患者的静脉血栓栓塞 (VTE) 治疗和预防VTE复发。利伐沙班口服混悬颗粒适用于体重不超过30kg的儿童。在北爱尔兰有达比加群的儿科专用制剂销售。

　　建议所有服用这些药物的儿童和青少年的父母和看护者阅读并遵循药盒中提供的使用说明（IFU）（北爱尔兰为利伐沙班和达比加群）。其中说明了如何配制和服用这些制剂。此外，可以通过利伐沙班颗粒患者提示卡观看在线教育视频，了解如何配制和服用利伐沙班。

　　根据肾功能确定DOACs的剂量和使用限制

　　与儿科相关建议

　　儿童DOACs的剂量根据体重确定。对于1岁以下儿童服用利伐沙班，应检查血清肌酐测定肾功能。不建议血清肌酐结果高于97.5% 的1岁以下儿童使用利伐沙班（请参阅产品信息）。

　　对于其他儿童，应测定肾小球滤过率。对于肾小球滤过率低于50mL/min/1.73m2的儿童患者（1岁及以上），不推荐使用利伐沙班治疗，并且禁用达比加群。

　　与成人相关的建议

　　肾功能不全患者接触DOACs情况会增加，因此患者根据肾功能调整剂量尤为重要。

　　应使用 Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率 (CrCl)，来评估成人的肾功能。

　　肾功能不全患者应定期进行复查，以确保持续的疗效和安全性，并根据需要调整剂量。

　　2020年6月的《药物安全更新》中已发表了关于肾功能受损患者使用DOACs的建议。根据医疗保健专业人员的询问，下表更新了成人用药资料，进一步明确了不同适应症和不同严重程度肾功能损害患者的剂量调整。

　　表-对肾功能不全成人患者的DOACs的建议

　　CrCl = 肌酐清除率。SPAF = 预防非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者中风和全身性栓塞。VTEp = 预防择期髋关节或膝关节置换手术中的 VTE（静脉血栓栓塞）。VTEt = 治疗深静脉血栓和肺栓塞，预防复发性 VTE 事件。

　　*血清肌酐≥1.5mg/dL（133 umol/L）、年龄在 80 岁或以上或体重在 60 kg或以下的患者。

　　**对于艾多沙班，中度至重度肾功能损害定义为 CrCl 15 至 50 mL/min。

　　***对于非瓣膜性心房颤动（NVAF）和肌酐清除率高的患者，在临床试验中，观察到依多沙班与管理良好的华法林相比，随着肌酐清除率的增加，疗效呈下降趋势。因此需仔细评估个人血栓栓塞和出血风险后，依多沙班方可用于非瓣膜性心房颤动（NVAF）和CrCl高的患者。

　　有关 DOACs ：

　　DOACs是一种口服抗凝剂。DOACs 适用于：

　　-预防具有一种或多种危险因素的非瓣膜性心房颤动成年患者的中风和全身性栓塞，例如充血性心力衰竭、高血压、75岁及以上、糖尿病、既往中风或短暂性脑缺血发作（所有DOACs）。

　　- 治疗成人深静脉血栓和肺栓塞，预防复发（所有 DOACs）。

　　- 接受择期髋关节或膝关节置换手术的成人患者中预防静脉血栓栓塞（达比加群、阿哌沙班和利伐沙班）。

　　- 治疗新生儿至18岁以下儿童患者的静脉血栓栓塞事件（VTE）和预防复发性 VTE（达比加群和利伐沙班）。

　　- 单独与阿司匹林（ASA）或ASA+氯吡格雷或噻氯匹定联合给药，用于预防成人患者中急性冠状动脉综合征后伴心脏生物标志物升高的动脉粥样血栓形成事件（仅限2.5mg利伐沙班）；与ASA联合给药（仅限2.5mg利伐沙班），用于预防高风险缺血事件的冠状动脉疾病或症状性外周动脉疾病成人患者的动脉粥样血栓事件。

　　抗磷脂综合征患者不推荐使用DOACs。人工心脏瓣膜患者禁用达比加群，且不推荐使用其他DOACs。

　　（MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/direct-acting-oral-anticoagulants-doacs-paediatric-formulations-reminder-of-dose-adjustments-in-patients-with-renal-impairment

　　澳大利亚警示口服抗凝剂导致肾损伤风险

　　2023年6月1日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布信息，要求所有口服抗凝剂的处方信息中增加关于严重肾脏损害的警告。这种副作用罕见却很严重，可导致永久性肾脏损伤和死亡。

　　抗凝剂，有时也称为血液稀释剂，可降低血液的自然凝结能力。血液凝固虽然对止血很重要，但减缓凝血过程对某些疾病是有益的。这类口服剂型为片剂或胶囊的药物在澳大利亚被广泛使用，多数患者需要长期服用。澳大利亚目前有四种口服抗凝药：阿哌沙班（Eliquis）、达比加群（Pradaxa）、利伐沙班（Xarelto）和华法林（Coumadin、Marevan）。

　　口服抗凝剂可导致严重的肾损伤这一副作用称为抗凝剂相关肾病（ARN），为肾脏出血导致的。这种副作用虽然罕见却很严重，可能危及生命。

　　TGA接到主要来自海外的ARN报告后，对这一安全性问题进行了调查，并征求了药品咨询委员会（ACM）独立专家的意见。

　　鉴于这些药物的广泛使用以及这一副作用的严重性，TGA已在所有口服抗凝药的处方信息中添加了警告。

　　注射用抗凝血药因为使用时间短，且通常仅在人们住院时使用，TGA认为现阶段不需要对注射用抗凝血药发出警告。

　　消费者须知

　　如果您正在服用口服抗凝剂，并且对治疗有任何问题或疑虑，请咨询您的医生。在未与医生讨论的情况下，请勿停止服用这些药物。

　　如果出现以下情况，医生可能会对您进行更密切的监测，并评估您的肾功能：

　　- 您以前有过肾脏问题

　　- 有迹象表明您的剂量可能过高。

　　如果出现以下迹象和症状，请立即联系医生：

　　- 高血压

　　- 尿量减少

　　- 血尿

　　- 腿部、脚踝和眼睛周围肿胀。

　　这些症状可能表明您的肾脏功能异常。

　　给医疗专业人员提供的信息

　　TGA为医疗专业人员发表了一篇《药品安全最新报道》（Medicine Safety Update article），其中有对此安全性问题审查的更多细节。

　　这种不良事件的早期发现和及时治疗对于减少永久性肾损伤和死亡至关重要。ARN虽然很罕见，但作为急性肾损伤的一个原因，它很可能被漏诊。

　　以前没有肾脏疾病的患者已经有发生 ARN的报告。

　　如果您正在治疗服用口服抗凝剂的患者，请告知患者这种副作用的风险。建议对抗凝剂过量、既往有肾脏问题或尿血的患者进行密切监测，包括肾功能检测。

　　（TGA网站）

　　原文链接：

　　https://www.tga.gov.au/news/safety-alerts/risk-kidney-damage-oral-anticoagulants