药物警戒快讯

　　                     2023年7月11日

　　                第7期（总第243期）

　　内容提要

　　欧盟发布普拉替尼结核病风险的致医生函

　　加拿大警示磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的潜在风险

　　澳大利亚提醒医务人员关注活疫苗接种的禁忌症

　　英国提示妊娠20周后长期使用非甾体抗炎药的潜在风险

　　欧盟发布普拉替尼结核病风险的致医生函

　　欧洲药品管理局（EMA）近期发布上市许可持有人罗氏制药（Hoffmann-La Roche）就普拉替尼（Pralsetinib，商品名：普吉华/GAVRETO）结核病风险的致医生函（DHPC）。主要内容如下：

　　概要

　　·在普拉替尼用药患者中收到了结核病的报告，主要为肺外结核。

　　·开始使用普拉替尼前，应根据当地的有关建议，评估患者是否处于结核病的活动期和非活动期（“潜伏”）。

　　·对患有活动性或潜伏性结核病的患者，在开始使用普拉替尼前，应给予常规的抗分枝杆菌治疗。

　　安全性问题的背景信息

　　普拉替尼在欧盟的适应症为：用于转染重排（RET）基因融合阳性、既往未使用过RET抑制剂的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

　　针对普拉替尼用药患者全球安全性数据进行的一项分析中，发现了9例结核，大多（7/9）处于结核病的流行地区。部分患者有既往结核病史多为肺外结核，如淋巴结结核、腹膜结核、肾结核。

　　ARROW试验（N=528）的参与患者中，各严重级别的结核共4例（0.8%），其中1例（0.2%）为3-4级。发生频率符合“偶见”（≥1/1000，＜1/100）。

　　开始使用普拉替尼前，应根据当地的有关建议，评估患者是否处于结核病的活动期和非活动期（“潜伏”）。对患有活动性或潜伏性结核病的患者，在开始使用普拉替尼前，应给予常规的抗分枝杆菌治疗。

　　普拉替尼与强效CYP3A4诱导剂（如利福平、利福布汀）同时使用时，可能降低普拉替尼的血浆浓度，从而降低疗效。应避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用，如无法避免，加大普拉替尼的用量。

　　普拉替尼的产品说明正在更新，以加入结核病风险提示以及检测和治疗建议。

　　参考文献：

　　1. Lee YP, Jeong BH, Eun Y, et al. Extrapulmonary tuberculosis in patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer treated with pralsetinib: A Korean single-centre compassionate use experience. Eur J Cancer. 2021;159:167-173. doi:10.1016/j.ejca.2021.09.037

　　（欧洲药品管理局EMA网站）

　　原文链接：

　　https://www.ema.europa.eu/en/medicines/dhpc/gavreto-pralsetinib-increased-risk-tuberculosis-measures-minimise-risk#about-section

　　加拿大警示磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的潜在风险

　　2023年6月27日，加拿大卫生部网站发布信息，警示含磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的复方制剂的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的潜在安全性问题。HLH是一种罕见但具有侵袭性且危及生命的疾病，大量白细胞在体内积聚并损伤器官和破坏其他血细胞。

　　磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂1973年在加拿大获批上市，是一种需处方的抗生素，用于治疗各种细菌感染，如尿路感染、呼吸道感染和胃肠道感染。加拿大卫生部审查了磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂的HLH潜在风险。此次安全性审查是由欧洲药品管理局对含磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的复方制剂的说明书进行更新引发的。

　　安全性发现

　　·加拿大卫生部审查了加拿大警戒数据库、国际数据库和科学文献检索到的可用信息。

　　·在审查时，加拿大卫生部尚未收到任何与磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂有关的加拿大HLH报告。

　　·加拿大卫生部从加拿大警戒数据库和科学文献中审查了10例使用磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂的HLH国际病例。在审查的10例病例中，发现1例与磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂很可能有关，8例可能有关，1例可能无关。在所有8例可能有关的病例中，都存在可能对HLH也有影响的疾病（主要是常见感染）。在审查的10例病例中，报告了2例死亡，其中1例与磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂可能有关，另外1例可能无关。

　　·加拿大卫生部还审查了科学文献中的2篇报道，其中报告了几例接受磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂的HLH病例。总体而言，由于研究的局限性和患者的危险因素，磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂与HLH之间存在关联性的证据尚不明确。

　　结论和措施

　　·加拿大卫生部对现有信息的审查发现，磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂与HLH风险之间可能存在相关性。

　　·加拿大卫生部正与生产企业合作，更新含磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂的产品专论（CPM），以包括HLH的风险。

　　·加拿大卫生部还将把此次信息更新通过健康产品信息观察（Health Product InfoWatch）沟通方式告知医务人员。

　　·加拿大卫生部鼓励消费者和医务人员向加拿大警戒计划报告与使用磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂以及其他健康产品有关的任何副作用。

　　·加拿大卫生部将继续监测涉及磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂的安全性信息，就像对加拿大市场上所有健康产品一样，以识别和评估潜在危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适当措施。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接

　　https://dhpp.hpfb-dgpsa.ca/review-documents/resource/SSR1683728246915

　　澳大利亚提醒医务人员关注活疫苗接种的禁忌症

　　澳大利亚药品监管局（TGA）5月4日发布信息，提醒医务人员不应对免疫功能严重受损或怀孕的人群接种活疫苗，特别是带状疱疹疫苗（Zostavax）和乙型脑炎疫苗（Imojev），因为仍有错误使用的报告，虽然并不是所有的报告都与不良事件相关。TGA发布安全警示是为了及时提醒医务人员，注意接种活疫苗的禁忌症。

　　医务人员应该怎么做

　　如果不确定患者免疫功能低下的程度，不应注射活疫苗，并寻求专家建议。管理这些患者的详细信息，包括评估免疫功能低下严重程度的工具，详见澳大利亚免疫手册 [1]。

　　背景

　　澳大利亚有几种活疫苗，包括:卡介苗、乙型脑炎疫苗（Imojev）、麻疹腮腺炎风疹疫苗、麻疹腮腺炎风疹水痘四联疫苗、口服轮状病毒疫苗、口服伤寒疫苗、猴痘天花疫苗（Jynneos, ACAM2000）、水痘疫苗、黄热病疫苗、带状疱疹疫苗（Zostavax）。

　　大多数活疫苗中的病毒（或卡介苗和伤寒疫苗中的细菌）已被减毒。这意味着当它以疫苗的形式进入人体时，会诱发免疫反应而不会引起疾病。然而，活疫苗禁忌用于某些不良事件（包括疫苗相关感染）风险较高的患者。

　　关于使用这些疫苗的指南详见澳大利亚免疫手册 [1]。关于猴痘疫苗接种的临床建议可从澳大利亚免疫技术咨询小组（ATAGI）获得[2]。

　　活疫苗的一般禁忌症

　　由于存在感染风险，活疫苗一般不应用于免疫功能明显下降的人群。但是，轻度免疫功能低下的艾滋病毒感染者可以接受麻疹腮腺炎风疹疫苗、水痘和带状疱疹疫苗，医生可以给予进一步的建议。了解更多信息，请参阅澳大利亚免疫手册中“免疫功能低下人群的免疫接种”。

　　免疫功能低下的人群包括：

　　·正在接受高剂量免疫抑制治疗的人，包括生物或靶向合成改善病情的抗风湿药物（bDMARDs 或 tsDMARDs）或口服皮质类固醇（每天≥20mg泼尼松龙当量剂量）

　　·正在接受化疗或放疗的人；

　　·与免疫系统有关的恶性肿瘤，如淋巴瘤、白血病或霍奇金病，即使他们没有接受积极治疗；

　　·艾滋病或有症状的艾滋病毒感染者；

　　·由于疾病或治疗存在类似的免疫功能低下情况的人。

　　一般而言，孕妇不应接种活疫苗，并应建议在接种活疫苗后28天内不要怀孕。

　　活疫苗与所有疫苗一样，禁止接种于以前接种同一疫苗或含有活疫苗组分（如白蛋白）不同疫苗有严重过敏反应的人。

　　带状疱疹疫苗

　　目前有两种疫苗用于预防50岁及以上人群的带状疱疹及其并发症: 一种是单剂次的活性减毒性病毒疫苗（Zostavax）；一种是两剂次的亚单位非活性疫苗（Shingrix）。

　　澳大利亚免疫技术咨询小组（ATAGI）最新指南建议在免疫功能正常的成年人中优先使用 Shingrix 而不是 Zostavax。

　　Zostavax禁忌用于目前或最近接受药物治疗而导致严重免疫功能低下的人群。TGA已就这个问题发布了安全建议[3]。

　　澳大利亚免疫手册提供了一种筛查工具—带状疱疹活疫苗（Zostavax）禁忌症筛查，以评估患者接种或延迟接种 Zostavax的安全性。该工具列出了一系列问题，以指导接种人员和患者做出决定。请查阅 ATAGI 建议[4]和澳大利亚免疫手册[1]以了解更多关于带状疱疹疫苗接种的信息。

　　乙型脑炎病毒疫苗

　　乙型脑炎病毒疫苗通常用于可能接触病毒的实验室工作人员、在托雷斯海峡外岛生活或工作的人，以及在流行性乙型脑炎传播季节在流行地区逗留一个月或更长时间的旅行者。有两种疫苗可以预防流行性乙型脑炎感染：一种是单剂次的减毒活病毒疫苗（Imojev）；一种是两剂次的非活疫苗（JEspect，也称为 Ixiaro） 。

　　Imojev是一种活疫苗，不应接种于9个月以下的儿童，也不应接种于免疫功能低下的人群和怀孕或哺乳期的妇女。查阅澳大利亚免疫手册[1]可了解更多关于流行性乙型脑炎疫苗接种的信息。

　　参考文献：

　　1. Australian Immunisation Handbook- external site, Australian Government Department of Health and Aged Care, Canberra, 2022.

　　2. Australian Technical Advisory Group on Immunisation (ATAGI) – Updated ATAGI Clinical guidance on vaccination against monkeypox (MPOX).- external site Version 4.0 Issue date: 12 December 2022.

　　3. TGA Safety advisory - Careful assessment and screening for immunocompromise essential before administration of Zostavax. February 2022

　　4. Australian Technical Advisory Group on Immunisation (ATAGI) – Clinical advice. Statement on the clinical use of zoster vaccines in adults in Australia- external site. Version 2.1 Issue date: 26 April 2022.

　　（澳大利亚药品监管局TGA网站）

　　原文链接：

　　https://www.tga.gov.au/news/safety-updates/live-vaccines-what-are-contraindications

　　英国提示妊娠20周后长期使用非甾体抗炎药的潜在风险

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）提示医务人员，布洛芬、萘普生和双氯芬酸等非甾体抗炎药（NSAIDs）的全身给药（口服和注射）禁用于妊娠晚期（妊娠28周后）。对2022年一项研究数据的回顾分析表明，从怀孕20周起长期使用非甾体抗炎药可能会增加羊水过少和胎儿肾功能障碍的风险。在此早期阶段也发现了一些动脉导管收缩的病例。经患者和医务人员相互沟通后，认为有必要在妊娠20周后使用全身用NSAIDs，则应处方最短的用药时间以及最低剂量，如果使用时间超过数天，则应考虑额外的新生儿监测。此外，建议在妊娠最后三个月停止使用任何NSAIDs。

　　NSAIDs可阻断前列腺素的合成和释放，以缓解疼痛和炎症。NSAIDs包括布洛芬、萘普生和双氯芬酸。此次建议适用于NSAIDs口服制剂和NSAIDs注射制剂（处方药）。

　　近期的一项欧洲审查考虑了有关NSAIDs在妊娠期风险的进一步证据，该证据来源于自2008年至2017年的一项观察性队列研究。该研究报告称，羊水过少可能是由胎儿肾功能障碍引起的，与妊娠第20周开始使用NSAIDs有关。在妊娠中期和/或晚期暴露于NSAIDs的1092例妊娠患者中，观察到有41例（3.8%）羊水过少报告。相比之下，在妊娠早期接触NSAIDs的1154例妊娠患者中，有29例（2.5%）羊水过少报告。在同一项研究中，在妊娠中期或晚期暴露于NSAIDs的妊娠患者中，观察到少量动脉导管过早闭合的报告；在妊娠早期暴露于NSAIDs的妊娠患者中，没有发现上述报告。这项研究还观察了妊娠期暴露于安乃近的影响，安乃近是英国没有上市的另一种止痛药物。

　　该项审查建议，如果在妊娠20周后使用NSAIDs超过数天，则应在产品说明书中增加额外的警告，强调羊水过少和动脉导管收缩的风险。羊水过少和动脉导管收缩可能导致很严重的潜在风险，可能使胎儿发育受限和心脏功能障碍。

　　MHRA人用药品委员会（Commission on Human Medicines, CHM）下的儿科用药和妇女健康药品专家咨询小组以及CHM考虑了这项研究的结果，并同意欧洲审查的建议。CHM认为，长期暴露于NSAIDs导致的动脉导管收缩的风险是严重风险，这支持了在产品说明书中增加警告，尽管CHM指出，在妊娠中晚期，短期（少于几天）暴露于NSAIDs会带来风险的证据有限。如果医生认为NSAIDs治疗是必要的，那么应从第20周开始对羊水过少和动脉导管收缩进行产前监测。

　　该项审查没有评估NSAIDs局部用药（含NSAIDs的凝胶和乳膏）。建议医务人员应遵循产品说明书中与妊娠相关的的禁忌和警告；建议在妊娠期间使用含NSAIDs的凝胶或乳膏的患者应仔细阅读患者说明书以获得建议。此外，最新的审查没有将COX-2抑制剂止痛药（昔布类药物）纳入评估。然而，需要注意的是，所有昔布类药物在妊娠晚期都是禁用的，部分昔布类药物在整个妊娠期都是禁用的。与其他NSAIDs类似，昔布类药物抑制前列腺素合成，并与羊水过少、宫缩乏力和动脉导管过早闭合风险有关。医务人员应遵循COX-2抑制剂类药物的产品说明书中与妊娠相关的禁忌和警告。

　　对2022年一项研究数据的审查也表明，从妊娠20周起长期使用NSAIDs可能会增加羊水过少和胎儿肾功能障碍的风险，在此早期阶段，也发现了一些动脉导管收缩的病例。

　　NSAIDs在妊娠晚期禁用，这意味着从妊娠第28周开始就不应使用NSAIDs。这是因为使用NSAIDs可导致胎儿的动脉导管收缩和肾功能障碍的风险增加，在妊娠晚期上述风险更大。NSAIDs还可能因其抗血小板聚集作用而延长产妇出血时间，并可能抑制分娩期间子宫收缩，导致分娩延迟或分娩时间延长。

　　NSAIDs的产品说明书已修订，增加了包括妊娠中期羊水过少和动脉导管过早闭合的风险。目前，说明书建议从妊娠20周起应避免使用NSAIDs，除非医生认为有必要。

　　给医务人员的建议

　　·提醒医务人员，在妊娠最后三个月（28周后），由于动脉导管过早闭合和胎儿肾功能障碍的风险，以及可能导致分娩期间产妇出血时间延长和子宫收缩受到抑制，因此禁止使用全身用NSAIDs（口服和注射）。

　　·对2022年一项研究数据的审查发现，从妊娠20周起长期使用NSAIDs可能会增加以下风险：

　　  ·胎儿肾功能不全导致的羊水过少；这种情况可能发生在用药后不久，但通常在停药后是可逆的。

　　  ·动脉导管收缩的病例，大多数在停止治疗后好转。

　　·除非临床需要，在这种情况下应处方最短用药时间和最低剂量，否则从妊娠第20周起避免处方全身用NSAIDs。

　　·如果孕妇在怀孕第20周后已暴露NSAIDs数天，则应考虑对羊水过少进行产前监测；如果发现羊水过少或临床上不再需要NSAIDs，则应停止使用。

　　·建议妊娠患者从怀孕第20周起避免无处方使用NSAIDs，除非其医务人员建议。

　　·每次产前检查时，继续遵循使用和记录当前和近期使用药物（包括非处方药）的临床指南（例如，参见国家卫生与临床优化研究所（NICE）的产前护理指南[NG201]）。

　　·向黄卡计划报告NSAIDs的可疑不良反应。

　　医务人员向患者提供的建议：给患者提供关于妊娠期非甾体抗炎药的新信息

　　·布洛芬、萘普生和双氯芬酸等NSAIDs是公认的短期止痛药物。所有NSAIDs都有已识别的副作用，这些副作用在患者说明书（Patient Information Leaflet）中已列出。

　　·本建议适用于NSAIDs口服制剂和注射制剂。

　　·如果已怀孕并对使用NSAIDs有担忧，请与医务人员沟通，医务人员会对治疗计划提供进一步的建议。

　　·NSAIDs不应在妊娠晚期（妊娠28周后）使用，因为在某些情况下，这些药物可能会导致分娩延迟或持续时间超过预期，还可能对未出生婴儿的肾脏和心脏产生潜在影响。

　　·尽管妊娠晚期不应使用NSAIDs众所周知，但新的信息表明，在妊娠20周后长期使用NSAIDs可能会对胎儿产生潜在风险。

　　·新证据表明，妊娠20周后长期使用NSAIDs可能会增加未出生婴儿肾脏和心脏出现问题的风险，然而，当停止使用NSAIDs时，这些影响通常是可逆的。

　　·从妊娠第20周起应避免使用NSAIDs，除非绝对必要并由医务人员建议。

　　·如果患者和医生决定应在怀孕期间使用NSAIDs，那么应在最短用药时间内使用最低剂量。

　　·如果在妊娠后期接受NSAIDs治疗超过数天，医生可能会建议进行额外的监测，如超声扫描，以检查胎儿的健康状况。

　　·如果疼痛持续超过3天或在妊娠期间反复疼痛，寻求医生建议是非常重要的。

　　缓解妊娠期疼痛的一般建议

　　·部分患者在妊娠期间可能需要缓解短期疼痛，如头痛、牙痛、肌肉或关节疼痛，并需要使用药物来帮助缓解疼痛。

　　·如果不确定使用的止痛药是否是NSAIDs，请咨询医生、助产士或药师。

　　·一些非处方止痛药可能含有一种以上的活性成份，因此阅读随药提供的外包装或说明书，看是否含有布洛芬等NSAIDs很重要。

　　·如果担心疼痛或炎症，或者不确定在妊娠期间应该使用哪些药物，请向助产士或医务人员咨询。

　　·使用任何非处方药治疗妊娠期疼痛的时间应尽可能短，剂量应尽可能低。

　　·如果疼痛持续超过3天，或者如果在妊娠期间反复疼痛，应向医生或其他医务人员寻求建议。

　　（英国MHRA网站）

　　原始链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-nsaids-potential-risks-following-prolonged-use-after-20-weeks-of-pregnancy