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ICH E2D上市后安全性数据管理：快速报告的定义和标准
发布日期：2019-09-27
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则
上市后安全数据管理：快速报告的定义和标准 E2D
ICH第4阶段版 2003年11月12日
本指导原则按照ICH工作程序由相应的ICH专家工作组制定，并已递交监管机构成员讨论。在程序第四阶段，草案终稿被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
E2D 文件历史
第4阶段版
上市后安全性数据管理： 快速报告的定义和标准
ICH三方协调指导原则
该指导原则在2003年11月12日ICH指导委员会会议上已达到ICH工作程序第4阶段，推荐给ICH三方管理机构采纳
目录 1.引言 2.与上市后药物安全性经验关联的定义和术语 2.1不良事件（AE） 2.2药品不良反应（ADR） 2.3严重AE/ADR 2.4非预期ADR 2.5医务人员 2.6消费者 3.个例安全性报告来源 3.1非征集报告来源 3.1.1自发报告 3.1.2文献 3.1.3互联网 3.1.4其他来源 3.2征集报告来源 3.3合同协议 3.4监管机构来源 4.快速报告的标准 4.1什么应该报告 4.1.1严重ADR 4.1.2其他观察 4.1.2.1缺乏疗效 4.1.2.2药物过量 4.2报告的最低要求 4.3报告期限 4.4非严重ADR 5.报告管理规范 5.1评价患者和报告者的可识别性 5.2文本描述的作用 5.3临床病例评价 5.4随访信息 5.4.1妊娠暴露 5.5如何报告 6.参考文献 附录
上市后安全性数据管理： 快速报告的定义和标准
1.引言 为改善上市后安全性信息的质量，协调安全性信息的收集与报告方式,建立国际标准程序是非常重要的。ICH E2A指导原则对上市前安全性数据管理提供了指南。虽然许多利益相关方已经将ICH E2A概念应用在上市后阶段,但仍有必要对上市后快速报告的定义和标准提供进一步指导。本指南以ICH E2A指导原则为基础，考虑术语和定义如何应用于产品生命周期的上市后阶段。 2.与上市后药品安全经验相关的定义和术语 2.1不良事件（AE） 指患者使用药品出现的任何不利的医学事件，且不一定与此治疗存在因果关系。不良事件可以是与使用药品有时间关联的、任何不利的且与用药目的无关的体征（如异常实验室结果）、症状或疾病，无论其是否与该药品有因果关系。 2.2药品不良反应 （ADR） 如地方法规、指南、规范中所确定的，药品不良反应关注对人体有害的、与用药目的无关的药物反应。 “药物反应”一词指的是药品与不良事件之间至少可能存在合理的因果关系（参照ICH E2A指导原则）。 与事件不同，反应是表明药品与事件之间存在可疑的因果关系。出于监管报告的目的，如果一个事件是自发报告的，即使因果关系并不清楚或未明确说明，也符合药品不良反应的定义。 2.3严重AE/ADR 根据ICH E2A指导原则,严重不良事件或反应是指在任何剂量下发生的任何不利的医学事件/反应： •导致死亡； • 危及生命； （注：“严重”定义中的“危及生命”是指发生事件/反应的当时患者存在死亡风险，并不是指这个事件/反应进一步恶化才可能出现死亡） •需要住院或现有住院时间延长； •导致永久的或显著的残疾/功能丧失； •先天性异常/出生缺陷； •重要医学事件或反应。 其他情况是否应考虑为严重事件，必须运用医学和科学的判断来决定,如重要的医学事件可能并不立即危及生命、导致死亡或住院，但可能危害患者或需要干预以防出现上述定义中所列的结果。例如，在急诊室或在家中监护治疗的过敏性支气管痉挛、未导致住院的恶血质或惊厥、产生药物依赖或药物滥用等。 2.4非预期ADR 不良反应的性质、严重程度、特性或结果与所在地方/区域性产品说明书中的术语或描述不符，应当认为是非预期的（例如，包装说明书或药品特征摘要）。当上市许可持有人（MAH）不能确定一个ADR是预期的或非预期的,该ADR应当按非预期处理。 一个导致死亡的ADR应当考虑为是非预期的，除非所在地方/区域性产品说明书特别说明该ADR可能导致死亡。 “类反应”不应当默认为对于该药品是预期的，只有在所在国家/地区产品说明书中明确描述时,“类反应”才可认为是预期的。例如： •“与同类其他药品一样,药品X也会发生以下不良反应。” •“同类药品,包括药品X会引起…” 如果药品X至今没有发生该ADR的记录,所在国家/地区产品说明书中可能出现如下描述： •“已有报告同类其他药品会引起…” •“有报告同类药品会引起…，但至今尚未收到药品X的报告。” 在这种情况下,不应当认为该ADR对于药品X是预期的。 注意：术语“收录”（listedness）不适用于快速报告,但用于根据公司核心安全性信息表征该ADR（参见ICH E2C指导原则的定义）。 2.5医务人员（Health care Professional） 医务人员定义为有医学资质的人员,如医生、牙医、药师、护士、法医或地方法规指定的其他人员。 2.6 消费者 消费者定义为非医务人员的个人,如患者或其律师、朋友或亲属。 3. 个例安全性报告来源 3.1 非征集报告来源 3.1.1 自发报告 自发报告是医务人员或消费者向公司、监管机构或其他机构（如WHO、区域中心、毒物控制中心）主动提供的信息，描述患者服用一个或多个药品所发生的一个或多个药品不良反应，并且这些信息不是从某项研究或有组织的数据收集项目得到的。 在某些情况下产生的激发报告，如发布“致医务人员”的信函、出版物或公司代表函询医务人员，应当被认为是自发报告。 消费者报告的不良反应应当按照自发报告处理，不需考虑其后续的“医学确认”。出于快速报告的目的,监管机构可能会要求进行医学确认，但重点应放在报告的质量而非其来源上。即使收到来自消费者的报告不符合法定报告的要求,病例也应当留存。 3.1.2 文献 上市许可持有人（MAH）应当期访问广泛使用的系统文献综述数据库或参考文献数据库（systematic literature reviews or reference databases），检索全球范围内的科学文献。文献检索的频率应依据当地的要求进行，或至少每两周1次。科学和医学文献中的ADR病例,包括已出版的会议摘要和手稿，都符合快速报告的要求。对每一名可识别的患者都应该填写一份含有医学信息的报告表，并提供出版信息来源；此外，可根据当地监管机构的要求随报告附上文章复印件。鼓励公司所有部门关注在当地期刊发表的文献，适时通知到公司的安全部门。 向监管机构报告的时间应从MAH发现病例符合报告的最低标准时开始计时。 如果产品来源、商标或商品名没有说明，MAH应当假定是其产品,尽管报告中会指出具体的商品名不详。 如果文章中提到多个药品,只需由怀疑药品的生产企业提交报告。怀疑药品由文章作者确定。 3.1.3 互联网 MAH应定期浏览他们管理或负责的网站，收集可能的ADR病例报告。不要求MAH搜索外部网站的ADR信息，但是如果MAH获知其管理范围外的网站上出现了不良反应，MAH应当核查该病例并决定是否需要上报。 MAH应当考虑利用他们的网站促进收集ADR数据,例如提供报告用的ADR表格,或提供合适的联系方式以便直接交流。 来源于互联网的非征集报告应作为自发报告处理，使按照与其他来源报告相同的标准确定是否上报。 对于来自互联网（如电子邮件）的病例报告, 报告者的可识别性取决于是否存在一个真实的人，即能够核实患者和报告者的存在。 3.1.4 其他来源 如果MAH知道报告来自非医学来源（如平面媒体和其他媒体）,应按自发报告处理。应按照与其他报告相同的标准来确定是否上报。 3.2 征集报告来源 征集报告来自于有组织的数据收集系统，包括临床试验、注册登记、上市后特定患者使用项目、其他患者支持和疾病管理项目、患者或医务人员的调查、关于疗效或患者依从性的信息收集项目。上述任何来源的不良事件报告不应当被认为是自发报告。 出于安全性报告的目的，征集报告应当归为研究报告，因此医务人员或MAH应进行适当的因果关系评价。与研究相关的问题,如盲法治疗病例的管理,可参见ICHE2A指导原则。 3.3 合同协议 两个或多个公司之间通过签订合同销售药品的情况日益增多，包括在相同或不同的国家/地区销售同一产品。关于公司间沟通和管理责任的协议规定非常多样化。总之，这是一个复杂的问题。 在这种关系中，通过明确的授权/合同来详细描述安全性信息的交换和报告程序非常重要（包括时限要求和向监管机构报告的职责）。任何合同的形成从一开始就应当有药品安全人员参与，并有适当的程序以避免向监管机构重复报告，例如指定一个公司负责文献检索。无论什么性质的合同,MAH负有向监管机构报告的最终责任。因此，合同各方都应做出合理的努力来缩短数据交换周期，以促进MAH履行职责。 3.4 监管机构来源 来自国外药品监管机构的严重且非预期的个例药品不良反应报告，也属于MAH向其他监管机构快速报告的范围。如果没有新的信息,一般没有必要向原监管机构再次提交严重ADR报告,除非当地监管机构另有规定。 4.快速报告的标准 4.1什么应该报告 4.1.1严重ADRs 严重且非预期药品不良反应是快速报告的对象。以快速方式报告严重预期的不良反应在国家之间有所不同。非严重的不良反应,无论是否预期,通常不属于快速报告的对象。 对研究来源和其他征集来源的报告，经报告的医务人员或MAH判断与药品有可能因果关系的，应定为ADR。出于报告目的，上市药品的自发报告默认存在可疑的因果关系。 4.1.2 其他观察 除个例报告外, 其他观察中的可能改变产品风险获益评估的任何安全性信息，应当按照地方法规尽快与监管机构沟通。例子包括来自体外实验、动物实验、流行病学或临床研究中的重要的非预期安全性发现，提示重要的人类用药风险，如致突变、致畸、致癌的证据，或用于治疗危及生命或严重疾病的药品缺乏疗效。 4.1.2.1 缺乏疗效 缺乏疗效的证据通常不应快速报告,应当在定期安全性更新报告中加以讨论。但是,在某些场合和某些地区,缺乏疗效的个例报告应当快速报告。例如用于治疗危及生命和严重疾病的药品、疫苗和避孕药，缺乏疗效应当考虑快速报告。应该在报告中参考当地产品说明书和所治疗的疾病进行临床判断。 4.1.2.2 药物过量 未导致不良结果的药物过量不应当作为不良反应报告。除非地方法规另有规定，与严重不良反应相关的药物过量病例应当快速报告。对这些病例应进行常规随访以保证相关症状、治疗和预后等资料尽可能完整。MAH应当收集所有现有的与其产品有关的药物过量信息。 4.2 报告的最低要求 建议在首次报告时收集尽可能多的信息。但是出于监管的目的，ADR病例的最少数据元素包括：可识别的报告者、可识别的患者、不良反应、怀疑药品。四个元素缺少任何一个都被认为报告是不完整的；MAH应当努力地去收集缺失的数据要素。 4.3 报告期限 通常，严重且非预期ADR的快速报告要尽可能迅速，不能迟于MAH首次收到信息后的15个日历日。其他类型严重事件报告的期限因国家而异,取决于报告来源、预期性和事件结局。 MAH的任何员工首次收到符合快速报告标准的病例报告，且达到最低报告要求的这一天，启动向药监部门报告时限的计时。通常，这天规定为第0天。 当收到已报告病例的其他医学相关信息时,为了提交随访报告，重新启动报告时限计时。此外,一个最初被分类为非快速报告的病例,根据收到的随访信息,可能符合了快速报告的条件，该病例应当被重新分类（例如从非严重到严重）。 4.4 非严重ADR 非严重ADR病例,无论是预期的或非预期的,通常都不考虑快速报告。根据ICH E2C指导原则,非严重ADR应包含在定期安全性更新报告中。 5. 报告管理规范 准确、完整、真实的资料对于MAH和监管机构识别和评价ADR报告是非常重要的。双方都需要获得足够多的资料以确保报告是真实、准确、尽可能完整和不重复的。 5.1 评价患者和报告者的可识别性1 患者和报告者的可识别性对于避免病例重复、发现虚假报告以及促进特定病例的随访是重要的。本文中的术语“可识别性”是指确认患者和报告者的存在。 关于患者和报告者的可识别性，当地数据隐私保护法规可能适用。 当患者的下列一项或几项信息可获得时，默认患者可识别：年龄（或年龄组，如青少年、成年、老年）、性别、姓名缩写、出生日期、姓名或患者识别号码。此外，如为二手报告，应努力确证存在可识别的患者和报告者。 提供病例资料或为获得病例资料而联系的各方应当是可识别的：不仅是首次报告者（报告的初始联系人），还包括提供信息的其他人。 提及患者数量，但缺少符合要求的信息描述的报告不就当被认为是一个病例，直到其满足病例报告的四要素。例如，两位患者出现了……”或“几个患者出现了……”这样的报告应当在向监管机构报告之前进行随访，以获得可识别的患者资料。 5.2 文本描述的作用 文本描述的目的是汇总所有有关的临床及相关信息，包括患者特征、治疗经过、病史、事件的临床过程和诊断、ADR相关信息。ADR相关信息包括结局、实验室证据（包括正常范围）、以及判定其是否为ADR的其他信息。描述应当是全面、独立的“医学叙述”。应当以合理的时间顺序描述信息；最好按照患者事件发生的时间顺序，而不是获得信息的时间顺序。在随访报告中，新的信息应当明确指出。 除了必要的实验室检查相关参数或单位外，应当避免使用缩略词和缩写。充材料中的关键信息应当包括在报告中，并应说明补充材料是否可获取及获取方式，并根据要求提供。在描述中也应当概述任何有关的尸体解剖或尸检发现，相关文件在当地数据隐私法规许可的情况下，根据当地法规提供相关文件。 文本描述中的术语（如AE/ADR、适应症和医学状况）应当在准确反映在报告适当的数据项中。 5.3 临床病例评价 严谨的医学审查是为了确保正确的解读医学资料。病例信息最好向直接参与患者诊治的医务人员收集。对于任何来源的ADR报告，接收者都应当仔细审查医学报告信息的质量和完整性。审查应包括但不限于以下内容： •诊断是否合理? •是否执行了相关的诊断程序? •是否考虑了反应的其他原因? •需要什么样的额外信息? 应当使用统一的ADR术语，可能的话应当和推荐的诊断标准一致。报告应当包括报告者使用的原始描述，或其准确翻译。所有获知报告的企业员工均应根据报告者提供的信息进行无偏差和无选择的报告。虽然鼓励报告接收者积极询问报告者以获取最全面的可能解释，然而在提交报告时应当避免推论和归因。但是MAH应作出清楚确定的评价，这也是某些监管部门所要求的。 当病例是由消费者报告时，应当保留他们对事件的描述，同时也应当收集来自相关医务人员证实或提供的额外信息。 5.4 随访信息 首次收到的ADR病例信息通常是不全面的。需要努力获取所选定报告的额外信息，包括二手报告（见本指导原则附录，推荐的关键数据要素）。理想状态下，所有病例都可以获得全面的信息。 在优化随访价值的方案中（为了使随访更具价值），首先应当根据重要性区分病例报告的优先顺序。随访的优先顺序如下：1）严重且非预期的病例，2）严重且预期的病例，和3）非严重且非预期的病例。除了严重性和预期性作为标准外，“特殊关注”的病例也应优先受到额外注意（如监管机构要求主动监测的ADR），以及可能导致说明书更改的任何病例。 应当通过打电话和/或访视和/或书面要求获得随访信息。公司应当针对希望获得的信息提供特定的问题。随访方法应当进行调整以优化缺失信息的收集。只要可能，应当获得口述信息提供者的书面确认。在特殊情况下，如果报告者拒绝提供信息，监管机构可以协助MAH获得随访数据。 鼓励采用问卷/表格的形式以方便获得临床相关的完整信息，特别是在首次报告中。理想状态下，应当有经过充分药物警戒培训的医务人员和治疗专家参与所报告病例（特别是有医学意义的病例）的信息收集和直接随访。对于严重ADR，重要的是继续随访并报告新信息，直到患者临床结局明确或状况稳定为止。需要判断这些病例的随访持续时间。 在首次报告时，参照当地数据隐私保护法规的要求，收集并保留患者和报告者的详细信息，对于是否可以进行更多的调查非常重要。 5.4.1 妊娠暴露 MAH应当随访来自医务人员和消费者的胚胎/胎儿可能已经暴露的所有妊娠报告，当活性物质或其代谢物具有长半衰期时，应重点考虑胎儿是否受到暴露（例如，应当考虑受孕期前是否服用药品）。 5.5 如何报告 CIOMS I表格已经是不良事件快速报告普遍接受的标准。但是,无论采用什么样的格式或报表,无论是采取列表或叙述的方式表达,重要的是将某些可获取的基本信息/数据元素包括在快速报告中。建议采用《监管活动医学词典》（MedDRA）对医学信息进行编码。个例安全性报告（ICSRS）的电子提交标准应遵循ICH E2B/M2指导原则。 快速报告所需的数据元素详见指导原则附录；应当努力获取所有相关数据元素。 6参考文献 1. Current Challenges in Pharmacovigilance： Pragmatic Approaches （Report of CIOMS Working V）, Geneva 2001
2. Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 9, PHARMACOVIGILANCE： Medicinal Products for Human Use, 2001 http：//pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-9/home.htm
3. Guidance for Industry： Postmarketing Safety Reporting for Human Drug and Biological Products Including Vaccines, Food and Drug Administration, March 2001 （draft） http：//www.fda.gov/cder/guidance/4153dft.pdf
4. Safety Reporting Requirements for Human Drug and Biological Products, Proposed Rule, Food and Drug Administration, March 2003
5. Notification No 421 on Enforcement of the Law Revising Partially the Pharmaceutical Affairs Law, the Director General, Pharmaceutical Affairs Bureau, Ministry of Health and Welfare, March 1997
附录 严重药品不良反应快速报告中 建议包含的数据要素
视情况而定，某些数据元素可能并不相关。应努力获得与病例有关的其他条目（未在下面列出）的随访信息。参照ICH E2B/M2指导原则中电子传送 ICSRS的详细数据要素。 1.患者详细资料 •姓名首字母 •其他个人标识（例如，患者号码） •性别 •年龄,年龄组（例如，青少年、成年、老年）或出生日期 •伴随疾病 •暨往病史 •相关家族史 2.怀疑药品 •商品名称 •国际非专利名称（INN） •批号 •适应症（处方或用药原因） •剂型和规格 •每日剂量（说明剂量单位，如mg，ml，mg/kg）和给药方案 •给药途径 •开始日期和时间 •停止日期和时间，或治疗持续时间 3.其他治疗 以下要素应当提供与第2项相同的资料： •并用药品 （包括无处方的药品、非处方药、草药、膳食补充剂、补充和替代治疗等） •相关医疗器械 4.药品不良反应的详细资料（所有可得到的） •反应的全面描述，包括身体部位和严重程度 •判定为严重报告的标准 •体征和症状描述 •反应的具体诊断 •反应发生日期（和时间） •反应停止日期（和时间）或持续时间 •去激发和再激发信息 •与诊断相关的检查结果和实验室数据 •发生场所（例如医院、门诊、家、疗养院） •结局（痊愈和任何后遗症） •对于死亡病例，陈述死亡原因 •尸体解剖和死后的发现 •药品与反应/事件的关联性 5. 报告人的详细资料 •姓名 •通信地址 •电子邮件 •电话和/或传真 •报告人类别（消费者、卫生保健专业人员等） •职业（专业） 6．管理和MAH的详细资料 •报告来源（自发报告、流行病学研究、患者调查、文献等） •生产厂商/公司首次收到事件报告的日期 •事件发生的国家 •报告给当局的病例信息的类型（首次或跟踪）和次序（第一次，第二次等） •MAH的姓名和地址 •MAH联系人的姓名，地址，电子邮件，电话和传真 •监管识别码和上市授权编号 •公司/厂商的病例识别码（对于同一病例的首次报告和随访报告须采用同一号码） |
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