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药物警戒快讯

                    2013109

                10期(总第126期)

 

内容提要

加拿大提示苹果酸舒尼替尼与重度皮肤反应的风险

澳大利亚发布轮状病毒疫苗接种和肠套叠风险

英国发布非格司亭和聚乙二醇非格司与毛细血管渗漏综合征相关

美国警示芬戈莫德与严重脑部感染风险

法国通告对双氯芬酸采取的新安全性措施

美国警示氟喹诺酮类抗生素的不可逆转的神经损害风险并修改产品说明书

欧盟药物警戒风险评估委员会(PRAC201392-5日会议要闻

 

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

加拿大提示苹果酸舒尼替尼与重度皮肤反应的风险

201396日,加拿大卫生部网站发布辉瑞制药有限公司(加拿大)致医疗卫生专业人士和患者的信,通告苹果酸舒尼替尼(索坦)与严重、甚至是危及生命的皮肤反应之间的潜在关联性,包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)等。如出现Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症的体征或症状,应停用索坦。如确诊为Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症,禁忌再次接受索坦治疗。

1.在使用索坦的患者中,报告的中毒性表皮坏死松解症(TEN)和Stevens-Johnson综合征(SJS)病例非常罕见。TENSJS导致一些病例死亡。

2.重度皮肤反应的体征和症状最初可能表现为靶心样红点或环形斑片,通常伴有躯干或身体其他部位水疱。皮疹可进展为广泛分布的水疱或皮肤剥落、口腔水疱和眼部溃疡。皮肤变化发生迅速,随后可能发生发热、疲劳、头痛和咳嗽。

3.如发生任何上述或任何其他异常体征或症状,应立即联系医生或医疗卫生专业人员。

4.如发生重度皮肤反应,需停用索坦。

                                                      (加拿大卫生部)

 

澳大利亚发布轮状病毒疫苗接种和肠套叠风险

澳大利亚药品监督管理当局(TGA2013828日发布信息称,经与国家卫生当局合作,完成了轮状病毒疫苗Rotarix(葛兰素史克)和RotaTeq(默克/CSL)与肠套叠之间相关性的研究。肠套叠(IS)是一种由于一段肠段套叠入另一段所引起的疾病,是一种罕见形式的肠梗阻。

研究的中期结果已于20112月发表于TGA网站上。目前研究已完成,发现的轮状病毒疫苗给药后IS风险的附加信息,已添加至澳大利亚现有两种药品RotarixRotaTeq的产品信息(PI)中。

John Carlin教授和Katherine Lee博士进行了最终的研究,从20077月至20106月进行了3年,扩展了中期研究的数据,最终的研究中包含了来自6个管辖区域(NSW、维多利亚州、西澳大利亚、南澳大利亚、昆士兰州和北领地)的资料1112个月儿童IS病例从各管辖区域的入院资料中确认,在部分州中附加病例通过儿童主动加强疾病警戒(PAEDS)系统确认。病例由各管辖区域中有合适资质的医生或护士对临床病例备注进行审查而核实。各病例的接种情况来自于澳大利亚儿童免疫登记(ACIR)。

轮状病毒接种与IS风险之间的相关性利用自身对照病例系列(SCCS)方法进行检查,并利用ACIR中的匹配对照进行匹配病例-对照分析来证实。

SCCS分析方法由Farrington开发,探讨接种与潜在不良事件之间的相关性2。研究比较了同一名儿童接种后一段时间(暴露)相对于该时间段以外(无暴露时间)结局(IS)的发生率。该分析校正了年龄对IS发生率的已知效应。

分析中有306IS病例适合分析,其中有260例记录有接受过轮状病毒疫苗接种。经临床证实,病例符合布莱顿协作计划IS 1级标准。

利用SCCS方法发现,有明确的证据表明接种两种轮状病毒疫苗的第一剂之后IS风险增加。Rotarix1-7天和8-21天的相对发生率(相对风险)分别为6.8(置信区间95%CI 2.4-19.0p<0.001)和3.595%CI 1.3-8.9p=0.01)。对于RotaTeq,相同时间阶段的相对发生率分别为9.995%CI 3.7-26.4p<0.001)和6.395%CI 2.8-14.4p<0.001)。

两种疫苗接种第二剂之后1-7IS风险也有一定程度的升高。Rotarix的相对发生率为2.895%CI 1.1-7.3p=0.03),RotaTeq2.895%CI 1.2-6.8p=0.02)。RotaTeq接种第三剂之后未观察到IS风险增加的证据。

据估计,在澳大利亚轮状病毒疫苗接种后IS增加的风险,大约是每10万接种疫苗的额外增加6IS病例,或每年额外增加14例病例。

两种轮状病毒疫苗的持有者均已在其PI的上市后不良事件章节中增加了新的安全性信息。

目前,尚不确定轮状病毒疫苗接种是否会影响IS的总体发生率。尽管IS的相对风险似乎有所增加,但该疾病仍然较罕见,且轮状病毒疫苗接种在预防轮状病毒感染方面的获益仍大于其风险。

在轮状病毒疫苗上市之前,澳大利亚的5岁以下儿童中每年估计有10000人因轮状病毒胃肠炎住院。自20077RotarixRotaTeq引入国家免疫计划(NIP)以来,儿童因急性胃肠炎的急诊就诊数有所下降,5岁以下儿童因轮状病毒胃肠炎住院下降超过70%34。基于轮状病毒疫苗接种获益确切和IS较罕见,世界卫生组织(WHO)和澳大利亚免疫技术咨询小组(ATAGI)已建议婴儿继续使用轮状病毒疫苗。

但是,卫生专业人员应告知父母IS风险,并告知他们该疾病的体征和如果怀疑儿童患IS应及早就医的重要性。

参考文献:

1. Carlin BJ, Macartney K, Lee KJ et al. Intussusception risk and disease prevention associated with rotavirus vaccines in Australia's national immunisation program. In press.

2. Whittaker HJ, Farrington CP, Spiessens B, Musonda P. Tutorial in biostatistics: the self-controlled case series method. Statistics in Medicine 2006;(25):1768-97

3. Macartney KK, Porwal M, Dalton D, Cripps T et al. Decline in rotavirus hospitalisations following introduction of Australia's national rotavirus immunisation programme. J Paediatr Child Health 2011; 2011;47(5):266-70.

4. Lambert SB, Faux CE, Hall L, Birrell FA et al. Early evidence for direct and indirect effects of the infant rotavirus vaccine program in Queensland. Med J Aust 2009; 191: 157-160.

TGA网站)

 

英国发布非格司亭和聚乙二醇非格司与毛细血管渗漏综合征相关

2013820日英国药品监督管理局网站发布信息:Amgen Inc.根据与欧盟药品管理局以及英国药品和健康产品管理局达成的协议,通知医务专业人士非格司亭和聚乙二醇非格司亭相关的不良反应——毛细血管渗漏综合征(CLS)。

 

概述

  非格司亭接受者报告发生了CLS,包括接受化疗的患者以及接受外周血祖细胞动员的健康捐献者。

  聚乙二醇非格司亭化疗接受者报告发生了CLS

  不良反应的严重程度和频率不同,可能为致死性。CLS表现为低血压、低白蛋白血症、水肿和血液粘稠。

  医务专业人士应密切监测接受非格司亭或聚乙二醇非格司亭患者及健康捐献者是否出现CLS症状。如果出现症状应立即给予标准的对症治疗(可能包括重症监护)。

  应建议患者和健康捐献者在出现症状时(通常为快速发病)立即与医生联系,如全身性水肿、虚肿(可能与排尿频率降低有关)、呼吸困难、腹部肿胀和疲乏。

  在批准适应症中,非格司亭和聚乙二醇非格司亭的获益仍然超过其风险。

 

安全性问题的进一步信息

接受化疗的患者以及接受外周血祖细胞动员的健康捐献者,在接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)产品非格司亭或聚乙二醇非格司亭时报告发生了CLS。报告涉及晚期恶性肿瘤、败血症、接受多种化疗药物或接受血浆置换的人群。目前尚不清楚CLS的作用机制。

19914月至20128月,在全球范围内共收到34起关于非格司亭的上市后CLS报告。其中,1例病例涉及接受干细胞动员和血浆置换的健康捐献者。12个例病例有去激发效应,同时给予了支持性治疗或皮质激素。绝大多数病例是接受首剂非格司亭后出现CLS症状。2例病例在接受首剂药物后出现症状,在给予第二剂药物时出现阳性再激发反应。6例病例因CLS导致死亡。

20028月至20128月,在全球范围内共收到4起关于聚乙二醇非格司亭上市后CLS报告。2例病例在接受第二剂聚乙二醇非格司亭后出现症状。1例病例在接受聚乙二醇非格司亭1天后出现症状,提示存在时间相关性。另外1例病例因CLS导致死亡。

上述CLS报告总数涉及上市后背景中超过850万暴露于非格司亭的患者以及超过400万暴露于聚乙二醇非格司亭的患者。

公司已经对非格司亭和聚乙二醇非格司亭的产品特征概要及患者说明书进行了更新,以反映新的安全性信息。

 

美国警示芬戈莫德与严重脑部感染风险

2013829日,FDA发布警示信息,提示欧洲一名诊断为疑似多发性硬化症(MS)患者在使用药物芬戈莫德(商品名Gilenya,诺华公司生产)后出现罕见的严重脑部感染。该患者既往未使用过那他珠单抗(发生PML风险较高的药物)。这是使用芬戈莫德后出现进行性多灶性白质脑病(PML)的首例报告。

PML是一种罕见且严重的脑部感染,其由John CunninghamJC)病毒引起,可破坏覆盖于脑部的脂肪(称为髓磷脂)。PML通常可导致死亡或重度残疾。芬戈莫德可用于治疗复发型MS(一种影响脑部和脊髓的神经系统疾病)。诺华公司报告称,全世界大约有71000名患者使用过Gilenya进行治疗。

相关建议

患者在未同医务专业人士就任何问题或顾虑进行讨论之前不应停用芬戈莫德。FDA在继续研究PML病例的同时发布该警告,并与芬戈莫德的生产商诺华公司协作,以获得并审核所有关于该事件的现有信息。FDA将在完成评价后通报最终结论和建议。

编者按:芬戈莫德在我国尚未上市,处于临床试验阶段。

 

法国通告对双氯芬酸采取的新安全性措施

           2013年8月,根据欧洲药品管理局(EMA)的评估决定,法国药品及医疗保健品安全局(ANSM)发布了致医疗卫生人员的一封信,通告对全身用双氯芬酸采取的新的安全性措施,包括新禁忌症和警告。

 

           2013年8月,根据欧洲药品管理局(EMA)的评估决定,法国药品及医疗保健品安全局(ANSM)发布了致医疗卫生人员的一封信,通告对全身用双氯芬酸采取的新的安全性措施,包括新禁忌症和警告。

  虽然双氯芬酸的获益大于风险,但现有数据表明,动脉血栓形成风险的增加与使用双氯芬酸治疗相关,这与在使用选择性COX-2抑制剂(昔布类药物)进行治疗中观察到的情况类似。

  禁止对确诊为充血性心力衰竭(NYHA分级IIIV期)、缺血性心脏病、外周动脉疾病和/或脑血管疾病的患者应用双氯芬酸。应对患有上述禁忌症患者的治疗予以重新评估。

  仅在对具有心血管病风险因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟)的患者进行仔细充分评估后,才能对其开始双氯芬酸治疗。

  应使用可以在最短时间内控制患者症状的双氯芬酸的最低有效剂量。 

双氯芬酸是一种通常用于缓解疼痛和炎症的非甾体抗炎药。2012年,欧盟人用药品委员会评估了所有与非选择性非甾体抗炎药心血管不良反应风险(心肌梗死或中风)有关的最新数据。委员会最终得出结论认为,这些数据证实了上述药物的此类已知不良反应风险。 另外,研究也显示应用双氯芬酸时出现心血管不良反应的风险略有增加,这同应用COX-2抑制剂治疗时观察到的情况类似。 由于这一结论引发了人们对使用双氯芬酸安全性的担忧,欧盟药物警戒风险评估委员会于201210月针对双氯芬酸的心血管安全性开展了一项广泛而深入的研究。

在对非甾体抗炎药和双氯芬酸相关风险进行分析时,学术研究发挥了重要作用。特别参考了在欧盟委员会第七框架计划的健康主题背景下建立并实施的独立项目SOS ——非甾体抗炎药安全性。一些其他的研究小组也研究了非甾体抗炎药的心血管耐受性,特别值得一提的是“罗非昔布和传统非甾体抗炎药”工作小组(CNT),他们向欧洲药品管理局提供了600多个随机临床试验的大型荟萃分析结果,这些结果被收载致欧盟药物警戒风险评估委员会针对双氯芬酸所作的评估报告中。这一工作小组的研究表明,接受双氯芬酸治疗一年的每1000名患者中,发生主要血管事件(major vascular events)患者数较接受安慰剂治疗的患者多3名。

在充分考虑所有现有信息的基础上,欧盟药物警戒风险评估委员会证实了欧盟人用药品委员会之前的评估结论,认为双氯芬酸具备良好的获益/风险比。尽管如此,考虑到同双氯芬酸有关的动脉血栓形成风险增加,且此现象同选择性COX-2抑制剂中观察到的情况类似,建议参考已经针对COX-2抑制剂采取的措施,在双氯芬酸的产品特征概要(SPC)中加入新的禁忌症,从而将心血管疾病发生风险降至最低。

参考信息:

1. Voir www.sos-nsaids-project.org.

2. Voirhttp://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)60900-9/abstract

 

美国警示氟喹诺酮类抗生素的不可逆转的神经损害风险并修改产品说明书

2013815日, 美国食品药品监督管理局(FDA)要求更新所有氟喹诺酮类抗生素的药品说明书和用药指南,以更好的描述周围神经病变这一严重副作用。由氟喹诺酮类药品引起的严重神经损害可能在使用这些药物不久后发生,且可能不可逆转。周围神经病变仅发生于喹诺酮类药物的口服或注射制剂。外用氟喹诺酮类制剂(滴耳剂或滴眼剂)与该风险不相关。

如果患者出现周围神经病变症状,应停用氟喹诺酮类药物,换用其他非喹诺酮类抗生素,除非继续使用氟喹诺酮类治疗的获益大于风险。周围神经病变是一种发生于手臂或腿部的神经病变。症状包括疼痛、灼热感、刺痛、麻木、无力,或轻触感、痛感或温度感发生改变。周围神经病变可发生于氟喹诺酮类治疗期间的任何时间,且在药物停用后可持续数月至数年,或为永久性改变。

2004年,周围神经病变作为氟喹诺酮药物的已识别的风险加入了所有系统使用(口服和注射)的氟喹诺酮药物的产品说明书中的【警告】或【警告和注意事项】项下,在周围神经病变不良反应加到氟喹诺酮说明书中后,FDA依然持续收到相关的病例报告。FDA近期对不良事件病例报告数据库(AERS)进行的分析显示,尽管周围神经病变的风险已经在系统使用氟喹诺酮药物的说明书中有所描述,但快速发生的特点和风险的永久性未能充分描述。

FDA近期对201281日至201311日收到的不良事件病例报告分析时发现,有1例报告的不良反应结果为“致残”。评估结果表明氟喹诺酮和致残性的周围神经病变有持续的相关性。但是,因为AERS是自发报告系统,周围神经病变的发生率,特别是暴露在此类药物的患者发生永久性损伤的发生率无法计算。周围神经病变在使用氟喹诺酮药物治疗后很快就会发生,通常在几天之内,在一些患者中,尽管已经停用氟喹诺酮,症状却可以持续超过一年,一些患者在已经出现神经症状的情况下仍然继续使用氟喹诺酮。FDA目前尚未识别发生外周神经病变的特定的风险因素,周围神经病变未显示与治疗的时间或患者的年龄有相关性。

FDA已经要求生产企业修订系统用氟喹诺酮累药物的产品说明书,这些修改更好的体现了周围神经病变的风险特征。如果患者出现周围神经病变的症状,应停用氟喹诺酮,替换其他的非氟喹诺酮类抗菌药物。除非继续使用氟喹诺酮治疗的效益大于风险。

 

欧盟药物警戒风险评估委员会(PRAC201392-5日会议要闻

药物警戒风险评估委员会在其20139月的会议上对两种药物提出建议,并启动了一项新的安全性审查。

PRAC 建议限制短效b受体激动剂在产科适应证中的使用

PRAC建议不再将短效b受体激动剂类药物以口服或栓剂的形式用于产科适应证(对妊娠妇女的治疗),如抑制早产或宫缩过强。但对于这些药物注射用剂型,仍应保留特定情况下的短期产科应用授权。

启动对于溴隐亭的新审查

PRAC 启动了一项关于产后妇女口服含溴隐亭药物预防或抑制泌乳(乳汁生成)的新的审查程序。PRAC将评估这些药物的获益能否超出其罕见但可能非常严重(包括致死性)的心血管、神经和精神副作用风险。

 



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