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药物警戒快讯

                    201393

                9期(总第125期)

 

内容提要

澳大利亚提示贝伐珠单抗的坏死性筋膜炎风险

WHO评估氟西汀与耳聋风险的信号

欧洲药品管理局建议限制甲氧氯普胺的使用

欧美国家对酮康唑口服制剂实施风险控制措施

FDA告知对乙酰氨基酚的严重皮肤反应风险

 

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn


澳大利亚提示贝伐珠单抗的坏死性筋膜炎风险

澳大利亚药品管理当局告知医疗保健专业人员,近期澳大利亚已经对贝伐珠单抗(阿瓦斯汀)的产品信息(PI)进行了更新,将坏死性筋膜炎的风险纳入了注意事项。

贝伐珠单抗为抗肿瘤药物,是一种选择性与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并抑制其生物活性的人单克隆抗体。抑制VEGF活性可减少肿瘤血管形成,遏制肿瘤生长。

坏死性筋膜炎是一种危及生命的软组织细菌感染。其特征为快速播散性浅筋膜和皮下组织坏死。主要症状包括受累区域突发严重疼痛、皮肤发红、发热、肿胀或出现充满液体的水疱、受累区域皮肤呈鳞片状、脱皮或颜色改变、以及发热等,还可伴发意识混乱、昏厥或头晕等其他症状。

在全球范围内的临床试验和上市后使用过程中,有少数接受贝伐单抗的患者报告有坏死性筋膜炎,其中一些病例为致死性损害。在澳大利亚接受贝伐珠单抗治疗的患者中,尚无坏死性筋膜炎报告。

报告的病例显示,多种不同类型的癌症患者都可发生坏死性筋膜炎。但发现与贝伐珠单抗相关的感染发生率很低,并且通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或瘘管形成1

一旦诊断为坏死性筋膜炎,建议立即停用贝伐珠单抗贝伐单抗,并开始给予适当治疗。

参考文献

1. Health Canada. Avastin (bevacizumab) – cases of necrotizing fasciitis reported – for health professionals [Dear Healthcare Professional Letter]. 2013.

TGA网站)

 

WHO评估氟西汀与耳聋风险的信号

2012年,在UMC对一种新的潜在信号定量检测方法的验证过程中,强调了氟西汀与耳聋的药物不良反应组合。氟西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),用于治疗重度抑郁症、强迫症和神经性暴食症。除耳聋之外,也对耳鸣和听觉过敏等听力障碍进行了评价。

VigiBase中的报告:

WHO药品不良反应数据库(VigiBase)中包含自20世纪80年代至2012122日期间的122份与氟西汀使用相关的耳聋报告。还有与同一药物相关的324份耳鸣报告和24份听觉过敏报告。多数耳聋报告来自美国,其他报告来自加拿大、英国、荷兰和法国。耳鸣和听觉过敏报告的分布也是来自多个国家,但多数来自美国。这些报告中大约20%包含了足够信息可计算用药至不良反应发生时间,其中1/3的报告中不良反应发生于开始治疗的当天,也有一些报告中,事件发生在开始治疗后数日或数月,少数报告中事件发生于开始治疗后1年以上。

多数病例报告缺乏可作出可靠因果关系评估所需的充分信息(如用药和发生不良反应的日期、病史等)。关于与氟西汀相关的耳聋,有3例再激发阳性报告和20例去激发阳性报告,IC数值(IC025)为0.20 -0.07)。在与氟西汀相关的耳鸣病例中,有7例再激发阳性和54例去激发阳性报告,IC数值为0.75 0.59)。在24份与氟西汀相关的听觉过敏病例中,包括1例再激发阳性和6例去激发阳性报告,IC数值大于1IC1.04 IC0250.40)。其他报告与听觉异常相关的5-HT再摄取抑制剂类药物包括:舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明和齐美定。

美国处方信息中将耳鸣收载为常见不良事件,将耳聋和听觉过敏收载为罕见不良事件。英国产品特性概要(SPC)中收载了耳鸣,但发生率不详。

讨论:

5-HT是听觉系统的一种重要的神经递质,在对声音信号感觉信息的不同处理水平具有兴奋和抑制作用。假设脑内5-HT系统的主要功能为辅助运动传出,并同时抑制感觉信息处理。耳蜗核和和脑干下丘核中5-HT受体的位置已非常明确,推测5-HT可能对产生听觉通路紧张性抑制的听觉信号处理具有调节效应。

然而,尚未明确听觉系统中5-HT水平与听力之间的关系,也未明确与可能改变5-HT水平的药物相关的听觉处理的变化。实际上,基础疾病抑郁症与一些听力受损类型相关,这可能与基础分子机制和患者的适应过程有关。例如,耳鸣或被描述为抑郁症的一种症状(当患者病情改善时,耳鸣减轻),或作为一种对抗抑郁药治疗敏感的问题。一些研究项目在抑郁症和非抑郁症患者中研究了抑郁症、耳鸣以及SSRI对于耳鸣的治疗应用之间的相关性,其中包括一项双盲临床试验。当前,尚无充分证据支持抗抑郁药物治疗可改善耳鸣,且如果是这样,可能仅限于患有与抑郁症和焦虑相关耳鸣的患者。

对于耳聋和听觉过敏病例的评估很困难。有一些与氟西汀相关的耳聋报告(122),一些报告(20)中的数据提示,当停用药物后,听觉恢复,但几乎所有病例缺乏关于听觉客观测定(听力测定)的信息。

一些研究者试图在抑郁症患者和非抑郁症对照中将听觉系统的一些客观测定(自耳镜检查至作为脑干反应的中枢听觉元素测定)与抗抑郁药的使用相关联。结果显示,当接受SSRI药物治疗时,瞬态诱发性耳声发射显著减小,SCAN-A(听觉处理测试)综合评分显著增高,且听觉脑干反应峰值V和听觉晚期反应峰值N1P2)的生长功能幅度显著减小11,12。尽管如此,这些参数的变化与临床听力水平之间无直接的临床关联,因此必须谨慎对待这些结果。

结论:

很明显,5-HT的传递参与听觉处理和抑郁症的病理生理,尽管如此,文献中尚无抗抑郁药导致耳聋、耳鸣或听觉过敏的证据,并且对于耳鸣治疗中抗抑郁药的使用进行了广泛的研究,但未得出确切的证据。然而大量记录去激发和再激发阳性的病例报告支持氟西汀应用与听力障碍之间可能存在因果关系。

WHO Pharmaceuticals Newsletter No.3, 2013

 

欧洲药品管理局建议限制甲氧氯普胺的使用

欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)于2013726日建议在欧盟(EU)范围内限制含甲氧氯普胺药品的使用,包括限制剂量和使用持续时间,目的是降低已知的潜在严重神经系统(脑和神经)副作用的风险。含甲氧氯普胺药品在EU的各成员国分别批准上市,批准的适应证也有所差异,如各种原因引起的恶心和呕吐(例如,抗肿瘤化疗或放疗后、手术后或与偏头痛相关的恶心和呕吐)以及胃肠道动力障碍等。

由于对安全性问题和疗效问题的持续关注,在法国药品管理机构(ANSM)的要求下,欧盟进行了甲氧氯普胺的评估,主要是评估该药物在所有年龄组中的获益和风险,并统一适应症。通过评估确认了众所周知的神经系统不良反应,如短期锥体外系异常反应,一些不自主运动的疾病,包括肌肉痉挛(通常累及头部和颈部)和迟发性运动障碍(无法控制的运动,如扮鬼脸和抽搐)。儿童发生急性(短期)神经系统不良反应的风险较高,尽管迟发性运动障碍的报告更常见于老年患者,在使用高剂量或长期治疗时风险更高。这些证据提示:在需要长期治疗的情况下,甲氧氯普胺的风险超出其获益。也有关于甲氧氯普胺引起的非常罕见的对心脏或循环系统严重副作用的报告,尤其是在使用注射剂之后。

委员会建议甲氧氯普胺应仅用作短期处方使用(不超过5天),且不应用于1岁以下儿童,对于1岁以上儿童,应仅作为预防化疗后迟发性恶心和呕吐以及治疗术后恶心和呕吐的二线药物。在成人中,可用于预防和治疗与化疗、放疗、手术以及偏头痛管理等相关的恶心和呕吐。此外,限制成人和儿童的最大推荐剂量,将规格较高的制剂撤出市场。

CHMP的建议是基于对含甲氧氯普胺药品在所有适应证和人群中获益/风险的评估。该评估包括关于甲氧氯普胺疗效的已发表研究和荟萃分析以及对可疑不良反应报告的分析。

  甲氧氯普胺用于急性化疗诱导的恶心和呕吐(CINV)治疗的数据有限,且提示甲氧氯普胺的疗效不及5-HT3拮抗剂,需要使用更高剂量,而高剂量与不良反应风险大幅增高相关。当用于治疗迟发性CINV时,更多一致的证据提示其与5-HT3拮抗剂疗效相当。还有一些证据提示甲氧氯普胺在放疗诱导的恶心和呕吐治疗中具有一定作用,但似乎其有效性仍不及5-HT3拮抗剂。甲氧氯普胺静脉给药用于治疗术后恶心和呕吐的证据显示,甲氧氯普胺与其他批准的治疗同等有效。

  另有证据提示甲氧氯普胺对于急性偏头痛相关的恶心和呕吐具有治疗效果,但似乎同时提示,剂量高于10 mg之后,已无法进一步提高疗效。在这种急性状况下,当与镇痛药同时口服时,甲氧氯普胺对胃肠动力的效应可能是有益的。

  在胃轻瘫、胃食道反流症和消化不良治疗中未显示一致性的获益,以上均为慢性疾病,需要长期治疗,而甲氧氯普胺长期治疗可使患者发生慢性神经系统不良反应的风险增加。关于支持甲氧氯普胺作为手术和放射性操作辅助治疗的证据也很少。

  一个生产企业的数据显示,锥体外系异常反应占所有自发不良反应报告的近一半(截止至201112月,4005例中的1749例)。这些异常反应在儿童中的报告率为成人的6倍,尽管无法确定甲氧氯普胺在不同年龄组中的使用模式。虽然锥体外系异常反应多发生于数次用药后,尽管通常发生在治疗早期,当静脉给予甲氧氯普胺时,在输注速度较低的情况下较少发生。老年患者在较长时间治疗后,似乎更易发生可能无法逆转的迟发性运动障碍。儿童中的过量用药报告较多,尤其在使用口服液体制剂的患者中。

  与甲氧氯普胺相关的心血管不良反应报告似乎非常罕见,主要与伴有潜在心脏疾病风险的患者使用静脉制剂相关,包括低血压、休克、晕厥、心动过缓或房室传导阻滞以及心脏骤停。

鉴于已知的神经系统和其他不良反应风险,尤其是在儿童和年轻患者中较为突出,委员会得出结论认为:甲氧氯普胺的适应证应仅限用于需短期使用(最大剂量为每日每公斤体重0.5 mg)以及有充分疗效证据的情况下。

CHMP提醒患者注意:

  甲氧氯普胺用于预防或治疗恶心和呕吐(表现异常或感觉异常),包括抗肿瘤药物或放射治疗、手术或偏头痛发作引起的恶心和呕吐。甲氧氯普胺的用药方式包括注射、口服或栓剂。

  已知甲氧氯普胺有时可导致神经系统的一过性不良反应,造成非意向运动,如抽搐和神经性痉挛,此类反应在儿童和年轻人中和使用高剂量时更常见。当长期使用甲氧氯普胺时,可能发生其他神经系统不良反应,且更常见于老年患者。

  因此当前甲氧氯普胺在儿童中的使用仅限于预防抗肿瘤药物治疗后数日内发生的恶心和呕吐,或治疗手术后恶心和呕吐,且仅用于其他治疗无效或无法使用的情况。

  甲氧氯普胺不再用于1岁以下儿童。

  对于成人和儿童,甲氧氯普胺的应用不可超过5天。

  将建议的成人用最大剂量降为每日30 mg,因为已不再需要一些较高剂量产品,故将这些产品撤出市场。

  对于其他持续时间较长的疾病,该药物的获益未能超出其不良反应的风险。因此,不再将其用于治疗消化不良、胃灼热、反酸或胃排空减慢所致慢性(长期)疾病。

  如您正在使用甲氧氯普胺(尤其是使用甲氧氯普胺治疗长期存在的疾病),应及时就医,更换其他治疗药物。

CHMP提醒医务人员注意:

  为了使神经系统和其他不良反应的风险最小化,应将甲氧氯普胺仅作为短期使用(不超过5天)的药物。不再将其用于慢性疾病,如胃轻瘫、消化不良和胃食道反流症,也不再作为手术和放射性操作的辅助治疗。

  在成人中,甲氧氯普胺的适应证仍为预防术后恶心和呕吐(PONV)、放疗诱导的恶心和呕吐以及化疗诱导的迟发性(但非急性)恶心和呕吐以及作为恶心和呕吐的对症治疗,包括急性偏头痛相关的恶心和呕吐(这种情况下,使用目的也包括改善口服镇痛药的吸收)。

  在儿童中,甲氧氯普胺应仅作为预防化疗诱导的迟发性恶心和呕吐以及治疗明确的PONV的二线选择。禁用于1岁以下儿童。

  对于成人和儿童,24小时最大剂量为每公斤体重0.5 mg;传统制剂(所有用药途径)的成人常用剂量为10 mg,每日不超过3次。儿童的推荐剂量为每公斤体重0.1 -0.15 mg,每日重复用药不超过3次。产品说明书中包含儿童用药剂量表。

  口服液体制剂与儿童过量用药相关性极强。含量高于1 mg/ml的口服液体制剂将退出市场,对于其他口服用药制剂,应使用设计合理标有刻度的口服用具,以保证用药准确性。

  浓度高于5 mg/ml的静脉制剂和含量为20 mg的栓剂也将退出市场。

  为了降低不良反应风险,静脉用药应缓慢,注射时间不少于3分钟。

  尽管与甲氧氯普胺相关的严重心血管反应的报告非常罕见,尤其在经静脉用药时,但也应对可能风险增高的人群给予特别关注,包括老年人、伴有心脏传导障碍的患者、未经纠正的电解质紊乱或心动过缓患者以及正在使用其他已知可延长QT间期的药物的患者。

●  对于正在常规使用甲氧氯普胺的患者,应在患者就医时对治疗进行评估。

EMA网站)

 

欧美国家对酮康唑口服制剂实施风险控制措施

酮康唑为抗真菌药,已知其存在严重肝损害风险。近期,欧盟、美国和加拿大在对该品种进行重新评估的基础上,对酮康唑口服制剂分别采取了撤市及限制性使用等措施。

一、欧盟

在欧盟,酮康唑口服制剂自20世纪80年代起在欧盟获得上市许可,之后外用制剂,如乳膏、软膏和洗发水相继上市。2013726日,欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)建议暂停含酮康唑的口服制剂在欧盟范围内的上市许可, CHMP的评估结论为:尽管肝脏损伤(如肝炎)是抗真菌药已知的副作用,口服酮康唑所致的肝脏损伤发生率和严重程度均高于其他抗真菌药。对于肝脏损伤报告中,肝损伤发生于推荐剂量治疗开始早期这一点CHMP表示担心,并且认为无法确定可充分降低肝损害风险的措施。委员会的另一结论为:口服酮康唑的临床获益不确定,因为关于其有效性的数据非常有限,并且未能达到当前的评估标准,另一方面,目前尚存在其他可替代的治疗选择。鉴于此,CHMP认为口服酮康唑治疗获益未能超出其风险,并建议在欧盟范围内撤市。CHMP的意见将发送至欧盟委员会,并最终形成有法律约束力的决议。

在欧盟,仍可继续使用外用酮康唑制剂,因为人体通过这些制剂吸收的酮康唑含量非常低。EMA还了解到酮康唑在批准适应症之外用于库欣综合征患者,为了保证这些患者的治疗利益,欧盟成员国主管当局可以使酮康唑在受控条件下获取。

评估中人用药品委员会(CHMP)审查了现有临床前和临床研究、上市后自发病例报告、流行病学研究以及学术文献中关于口服酮康唑治疗获益和肝脏毒性风险的数据,此外还听取了感染科专家的意见。

●  尽管肝脏毒性是氮唑类抗真菌药的类效应,但评估的数据显示,酮康唑治疗中肝脏毒性发生率和严重程度高于其他抗真菌药物1。报告的肝脏毒性病例包括可引起死亡或需要进行肝脏移植的肝炎、肝硬化以及肝衰竭。

  肝脏毒性一般发生于开始治疗后1-6个月,但在推荐的每日剂量200 mg时,也有报告发生于开始治疗后不到1个月的时间。

  口服酮康唑的疗效研究有限,并且未按照最新指南的要求开展2。当其他药物治疗失败、无法耐受或耐药时,也无充分数据支持酮康唑的疗效。

  建议的风险最小化措施(如限制治疗持续时间、限制仅应用于难治性或对其他治疗不耐受的患者以及仅限于对治疗罕见真菌感染有经验的医生使用)均不足以将肝脏毒性风险降至可接受水平。

二、美国

美国食品药品管理局(FDA)也采取了一系列与酮康唑(Nizoral)口服片剂相关的安全性措施,包括限制该药物使用,警告该药物可导致严重肝脏损害和肾上腺问题,并通告该药物可能与其他药物产生有害的相互作用。FDA已批准药品说明书的变更,并增加新的用药指南以强调这些安全性问题。采取措施的结果是,酮康唑口服片剂在美国不作为任何真菌感染的一线治疗,不用于念珠菌和皮肤癣菌感染的治疗,仅用于治疗某些特定的真菌感染,即芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病、副球孢子菌病的治疗,且仅在无法获取或耐受其他抗真菌治疗的情况下使用。

FDA警告:

●  肝脏损害(肝脏毒性):酮康唑片剂可引起肝脏损害,并因此可能导致肝脏移植或死亡。FDA修改了说明书中的黑框警告,建议禁用于肝脏疾病患者(列入禁忌症),并纳入评估和监测患者肝脏毒性的新建议。

  肾上腺功能不全:酮康唑片剂可通过减少机体产生皮质类固醇激素,而导致肾上腺功能不全。

●  药物相互作用:酮康唑片剂可能与患者正在使用的其他药物发生相互作用,并可能导致严重甚至危及生命的结果(如心律问题)。

FDA建议:仅在潜在获益超出风险和无法获取或耐受其他治疗药品的情况下,酮康唑片剂可用于治疗某些危及生命的真菌感染。医疗卫生人员应在开始酮康唑治疗之前,评估患者的肝脏状况,并在治疗期间监测血清谷丙转氨酶(ALT)水平。对于肾上腺功能不全、临界肾上腺功能以及长时间处于应激状态(大型手术、重症监护等)的患者,应监测肾上腺功能。审查所有合并用药,谨防与酮康唑片剂发生药物相互作用的可能性。

三、加拿大

2013619日,加拿大卫生部联合生产商发布信息,通告关于酮康唑致死性肝脏毒性风险,并修订了酮康唑的产品信息。

通告称,酮康唑与罕见的严重肝脏毒性(包括肝衰竭和死亡)相关。这一风险也见于无肝脏疾病和无严重基础医学状况的患者。肝脏毒性和死亡报告发生于使用推荐剂量和治疗疗程超过10天的患者。

产品信息的警告部分进行了更新,纳入以下补充说明:

  酮康唑片剂适用于治疗严重或危及生命的全身性真菌感染,不应考虑将其用于轻至中度感染。

  口服酮康唑可引起肝脏毒性,包括发生死亡结局的病例。

  对于所有患者在开始治疗前、治疗第2周、第4周以及之后的每个月,应进行肝功能检查。

   如肝脏指标升高(>3倍正常上限)或患者发生与肝脏疾病相符的临床体征或症状,如厌食、恶心、呕吐、黄疸、疲倦、腹痛、尿色加深或粪便颜色变浅,应停止治疗。

当对于已有肝脏毒性风险的患者处方抗真菌治疗时,医疗卫生人员应考虑酮康唑的致命的肝毒性风险。对于将酮康唑与有潜在肝脏毒性的药物合并使用的患者,应小心监测,尤其是对于可能要延长治疗或有肝脏毒性风险的患者。

参考文献:

1. Garcia Rodriguez et al. A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs. Br J Clin Pharmacol 1999; 48(6):847-852.

2. Guideline on the clinical evaluation of antifungal agents for the treatment and prophylaxis of invasive fungal disease CHMP/EWP/1343/01 Rev. 1, Apr 2010.

EMA、美国FDA、加拿大卫生部网站)

 

FDA告知对乙酰氨基酚的严重皮肤反应风险

201381,FDA发布消息,告知医疗保健专业人士和患者对乙酰氨基酚可导致罕见但严重的皮肤反应风险。

对乙酰氨基酚是一种常用的治疗疼痛和发热的药物,很多处方药和非处方药(OTC)中包含对乙酰氨基酚。与对乙酰氨基酚相关的皮肤反应名称为Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)和急性全身性发疹性脓疱病(AGEP),这些反应都可能是致命的。上述反应可发生于首次使用对乙酰氨基酚时,或使用期间的任何时候。其他用于治疗发热和疼痛的药物(如布洛芬和萘普生等非甾体抗炎药)也可能导致严重皮肤反应,详细描述见这些药物说明书的警告部分。

FDA对不良事件报告系统(FAERS)数据库和医学文献进行审核审核,评估与对乙酰氨基酚相关的严重皮肤反应病例。由于对乙酰氨基酚使用广泛、不同个体间的应用差异(如偶尔使用或长期使用)以及较长的上市时间,故很难确定使用中严重皮肤反应发生的频率,但很可能这些事件(即SJS TENAGEP)罕有发生。

建议:

医疗保健专业人员应了解这种罕见的风险,并且在评估可能为药物诱导皮肤反应的患者时,考虑对乙酰氨基酚以及其他已知有此类关联的药物。患者如在使用对乙酰氨基酚或任何其他解热镇痛药物时发生皮疹或皮肤反应,应立即停药,并寻求医疗救助。任何患者如发生对乙酰氨基酚引起的严重皮肤反应,应不再使用这种药物,并联系医疗保健专业人员,讨论改用其他解热镇痛药物。

FDA将要求在含对乙酰氨基酚的处方药物说明书中增加一项警告,强调严重皮肤反应的风险。FDA还将要求生产商在对乙酰氨基酚的OTC产品说明书中增加关于严重皮肤反应的警告。

FDA网站)

 



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