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药物警戒快讯

                    2013723

                7期(总第123期)

 

内容提要

美国建议早产孕妇不能长时间使用硫酸镁

欧洲警告抗癫痫药瑞替加滨的色素沉着和视力受损风险

欧洲统一修订替考拉宁的产品说明书

欧洲限制可待因在儿童疼痛中的治疗

欧洲评估认为双氯芬酸与昔布类心血管疾病风险相似

欧洲采取措施控制氟吡汀的肝损害风险

澳大利亚警告与抗胆碱能药相关的认知功能障碍风险

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

美国建议早产孕妇不能长时间使用硫酸镁

20130530,美国食品药品管理局(FDA)发布信息,建议早产孕妇使用硫酸镁注射液治疗不可超过5-7天。孕妇使用硫酸镁注射液治疗超过5-7天可能导致发育中胎儿出现低血钙和骨骼问题,包括骨质发育不良和骨折。可能会造成胎儿受损的最短治疗时间目前尚不清楚。

硫酸镁用于早产为说明书外用药,并非FDA批准的适应症。硫酸镁已批准用于预防先兆子痫(即孕妇出现高血压和蛋白尿的疾病)和控制子痫的发作。先兆子痫和子痫是妊娠期间可能发生的致命疾患,先兆子痫可引起子痫、癫痫发作、中风、多器官功能衰竭及母体和婴儿死亡。

为了强调关于发育中胎儿存在低血钙及骨骼问题的新安全性信息,硫酸镁注射液(USP50%)在美国的说明书中将作以下修订:

● 增加一项新“警告”,即持续使用硫酸镁注射液治疗早产超过5-7天,可能会导致胎儿低血钙和骨质改变。

● “致畸作用”项下,将怀孕药物分级从A级变更为D级,以提示对发育中的胎儿存在潜在危害。妊娠分级D级指具有危害人类胎儿的风险阳性证据,但在某些情况下,尽管存在风险,孕妇使用此类药物所带来的潜在获益是可以接受的。

● 增加“分娩”项(Labor and Delivery),强调持续使用硫酸镁注射液治疗早产尚未获得批准,其用于此项适应症的安全性和疗效也尚未确立。如果孕妇使用硫酸镁注射液治疗适应症以外疾病,只能由医院中训练有素的产科人员给药,且要在备有适当的产科护理设施的医院中进行。

(美国FDA网站)

 

欧洲警告抗癫痫药瑞替加滨的色素沉着和视力受损风险

欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)建议限制抗癫痫药瑞替加滨(retigabine,商品名Trobalt)只能用于已证实使用其他抗癫痫药疗效不明显或者不能耐受的患者。此项决定是在评估了长期研究中的使用该产品后发生色素沉着(包括皮肤、指甲、唇部及眼组织,含视网膜)的病例后做出的。

CHMP建议,目前正在接受瑞替加滨治疗的患者应定期(非紧急)进行复查。会用该产品的获益-风险平衡性应当重新进行评估,并应告知患者最新的安全信息。CHMP还建议,在开始治疗时(新患者)以及治疗期间至少每6个月应进行一次全面的眼部检查。如果发现视网膜色素沉着或视力改变的情况,应该对获益风险平衡性进行再次认真评估后,才能继续瑞替加滨的治疗。

瑞替加滨于20113月在欧盟获得批准,用于成人部分性癫痫发作(癫痫性痉挛)的辅佐治疗。目前在瑞典、英国等25个成员国上市。在瑞替加滨的长期研究中发现,55例接受瑞替加滨治疗并已进行检查的患者中,目前有15例发生了视网膜色素沉着,其中约有三分之一伴有视力受损,但除1例患者外其他均为轻度视力受损。目前尚无法确定这种视力损害是在使用瑞替加滨前就已存在,还是与色素沉着相关。此外,在长期研究中,51例患者还存在指甲、口唇和皮肤出现蓝灰色色素沉着的情况。目前,颜色变化的性质以及该药物是如何引起颜色变化的,仍有待于进一步研究阐明。

在此项评估中,CHMP不仅要考虑到视网膜色素沉着风险(可能会导致视力受损),也要考虑如果不进行治疗,未控制的癫痫是一种可能危及生命的严重疾病。CHMP因此认为,对于其他药物不能控制的癫痫,瑞替加滨仍是一种有价值的替代选择。

基于长期研究中患者出现指甲、口唇、皮肤和视网膜色素沉着的病例,瑞替加滨的上市公司Glaxo Group Ltd.已于201212月提交了产品信息变更申请。

EMA网站)

 

欧洲统一修订替考拉宁的产品说明书

2013530,欧洲药品管理局(EMA)完成了对替考拉宁的评估。人用药品委员会(CHMP)认为,有必要在欧盟范围内统一修订替考拉宁的处方信息。替考拉宁是一种抗生素,通过注射或输注治疗严重细菌感染。也可经口服给药用于治疗艰难梭状芽孢杆菌感染引起的腹泻和结肠炎。活性物质替考拉宁,是一种糖肽类抗生素。它通过附着在细菌表面,防止细菌合成细胞壁,从而产生杀菌作用。

替考拉宁是通过国家程序在欧盟获批的,这就导致了成员国之间在该药的使用上存在差异,体现在该药的产品特性概要(SmPC)、标签及说明书在不用的国家之间均存在差异。根据已提交的数据和在委员会内部的科学讨论,CHMP认为,在欧盟范围内SmPC、标签及说明书应进行统一。统一的内容包括以下几个方面:

1.治疗适应症

CHMP同意在治疗以下的成人及儿童感染时应该注射或输注替考拉宁:皮肤和软组织的复杂感染、骨和关节感染、院内或社区获得性肺炎、复杂的尿路感染、心内膜炎、正在接受持续不卧床腹膜透析患者发生的腹膜炎;上述任何感染引起的菌血症。CHMP还同意替考拉宁可以口服给药治疗与艰难梭状芽孢杆菌感染相关的腹泻和结肠炎,不建议使用替考拉宁预防感染。由于替考拉宁只对某些种类的细菌有效,必要时需联合应用其他抗生素,并依照官方推荐的抗生素使用方法进行治疗。

2.用法用量及给药方法

CHMP还商定了用于成人和儿童(从出生开始)的各种感染的具体剂量范围。这包括起始剂量和维持治疗的剂量以及在肾功能下降患者中的使用剂量。对于某些类型的感染,CHMP同意可以给予更高剂量,12mgkg,每日两次(之前仅在几个欧盟成员国内使用)给药。为了确保达到有效水平,需要监测血药浓度。

3.特殊警告和使用注意事项

CHMP同意将该药的警告和注意事项进行统一。统一内容包括替考拉宁可能引起严重的危及生命的超敏(过敏)反应,需要立即停用本药并进行紧急处理;对于使用万古霉素过敏的患者需要警惕,因为此类患者可能存在更大的风险。其他可能需要停止或改变治疗的可能反应包括与静脉给药相关的被称作“红人综合症”的反应、重度皮疹、血小板减少、肾损伤以及听力受损。治疗期间建议定期检查血液和肾功能,并监测对听力的任何影响。若患者接受较高起始剂量(12mgkg,每日两次)的治疗时,应进行严密监测。替考拉宁应该用于治疗那些不适合其他抗生素治疗的重度感染。它仅对某些类型的细菌(革兰氏阳性菌)有效,必要时需要和其他抗生素联合用药。长期用药可能会导致不敏感细菌的生长。

4.其他变更

CHMP还对SmPC其他部分也进行了统一,包括4.3节(禁忌症),4.5节(与其他药物的相互作用),4.6节(怀孕和哺乳期使用),4.8节(不良反应),5.1节(药效学特性),5.2节(药代动力学特性)和5.3节(临床前安全性数据)。

为了能够安全使用替考拉宁,CHMP要求生产企业提交一份风险管理计划,包括监测加大起始剂量(12 mgkg,每日两次)的安全性研究。

EMA网站)

 

欧洲限制可待因在儿童疼痛中的治疗

欧洲药品管理局(EMA)药物警戒风险评估委员会(PRAC)已建议制订一系列措施,解决有关含可待因的药物在儿童疼痛管理中的安全问题。此前,PRAC评估了儿童使用可待因缓解疼痛后发生严重不良反应或死亡的报道,这些病例大多数发生在因阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(睡眠中呼吸频繁中断)接受扁桃体切除术或腺样体切除术后的儿童中。可待因是一种阿片类药物,获批作为成人和儿童的止痛药,它在患者体内可转化为吗啡。目前已证明发生严重副作用的儿童为可待因的“超快代谢”者。在这些患者中,可待因在体内转化为吗啡的速度较正常速度快,导致血液中吗啡含量增高,可引起诸如呼吸抑制的毒性作用。

可待因是一种广泛使用的阿片类止痛药,也可用于治疗咳嗽,但当前的评估并未涵盖此适应症。在欧盟,含可待因的药物通过国家程序批准,在不同的成员国作为处方药或非处方药销售,包括单方制剂和复方制剂(与阿司匹林、扑热息痛等复方)。可待因能够止痛是由于它可以通过人体一种被称为CYP2D6的酶转化为吗啡。众所周知,有些患者是“CYP2D6超速代谢”体质,其将可待因转化为吗啡的速度比正常更快,这就导致了血中存在高水平的吗啡,并可能出现诸如呼吸困难等的毒性作用。

PRAC推荐下列风险最小化措施,以确保可待因只能处方给用药后获益大于风险的儿童:

1、含可待因的药品仅用于12岁以上儿童急性(短暂的)、中度疼痛的治疗,且只有当疼痛不能经其他止痛药如扑热息痛或布洛芬缓解时才可应用,因为使用可待因存在呼吸抑制的风险。

2、可待因禁止用于因阻塞性睡眠呼吸暂停综合征而接受扁桃腺手术切除或腺样体切除术的18岁以下儿童,因为这些患者更容易产生呼吸道问题。

3、处方信息上应包含“存在呼吸困难相关疾病的儿童禁止使用可待因”的警告。

PRAC进一步建议,由于可待因引发副作用的风险也适用于成人,因此可待因禁止用于已知为超快代谢体质的任何年龄的人群,也不可用于哺乳期妇女,因为可待因可以通过母乳传递给婴儿。可待因的处方信息还应包括给医疗卫生人员、患者以及护理人员的信息,警示可待因可能发生吗啡样副作用的风险,以及如何识别其症状。

PRAC指出,可待因的药代动力学特征已在成人中进行了研究,但所获得的与儿童相关的信息非常有限,可待因引起呼吸抑制的病例报道表明,12岁以下的儿童可能发生吗啡样副作用的风险更高。此外,可待因用于儿童镇痛的数据表明,可待因在止痛方面的疗效并未显著优于非阿片类止痛药,如扑热息痛或布洛芬。

EMA网站)

 

 

欧洲评估认为双氯芬酸与昔布类心血管疾病风险相似

欧洲药品管理局(EMA)药物警戒风险评估委员会(PRAC)经评估后得出结论,当止痛药双氯芬酸经全身给药(通过如胶囊,片剂或注射的方式)时,其作用于心脏和循环系统的不良反应类似于另一类止痛药——选择性COX-2抑制剂。当长期大剂量(150毫克每天)使用双氯芬酸时,该风险尤为突出。PRAC认为,由于双氯芬酸的获益仍然大于风险,因此建议用于降低选择性COX-2抑制剂发生动脉血栓风险的预防措施同样适用于双氯芬酸。患有严重基础心脏疾病或循环系统疾病,如心力衰竭、心脏病或以前有心脏病发作或中风的患者,禁用双氯芬酸。伴有某些心血管疾病风险因素(如高血压、高血脂、糖尿病或吸烟)的患者,只有经慎重考虑后才能使用双氯芬酸。建议医疗卫生人员定期对患者是否需要继续服药进行评估。

双氯芬酸广泛用于缓解包括关节炎和急性肌肉骨骼疾病在内的各种疾病的疼痛和炎症。目前在欧盟有许多不同的制剂,大多数制剂经全身给药,均涵盖于当前评估范围之内。含有双氯芬酸的药物通过国家批准程序在欧盟成员国上市。

双氯芬酸属于传统非甾体抗炎药。传统的非甾体抗炎药通过阻断两种环氧合酶(COX),即COX-1COX-2发挥作用。除了双氯芬酸外,目前在临床广泛使用的还有布洛芬和萘普生。另外一类非甾体抗炎药被称作“选择性COX-2抑制剂”,或称昔布类,仅通过阻断COX-2而发挥作用。

欧盟曾于2005年对非甾体抗炎药进行了评估,2006年和2012年已确认非甾体类抗炎药为一类与动脉血栓事件风险小幅升高相关的药物,在某些情况下,特别是大剂量和长期使用时,可导致心脏病发作或中风。因此,所有的非甾体类抗炎药的产品信息均加入了此种风险的警告,建议以最小有效剂量和能够控制症状的最短疗程使用非甾体类抗炎药。

由独立的学术研究产生的有力证据是评估非甾体抗炎药和双氯芬酸的一个核心要素。这包括一项由欧洲委员会第七框架计划设立和资助的、被称为“非甾体抗炎药的安全性”(SOS[2]的独立的研究项目,该研究的目的是解决2006年评估非甾体抗炎药遇到的问题,研究结果给2012年的评估提供了数据。其他小组也在评估非甾体抗炎药在心血管方面的安全性,尤其是“环氧合酶抑制剂和传统的非甾体抗炎药试验者(CNT)”协作组[1],研究中使用了来自超过600项随机临床试验大型荟萃分析的结果。

2012年,一项针对NSAIDs的评估结果提示由双氯芬酸引起心血管副作用的风险与其他非甾体类抗炎药相比有小幅度升高——与所观察到的COX-2抑制剂引起的风险增加程度相似。任何非甾体类抗炎药引起心血管疾病的绝对风险取决于一个人的潜在的风险因素,如高血压和胆固醇水平。对于双氯芬酸而言,心脏病发作的总数,预计每年每1000名接受该药治疗的中度风险患者中将增加约3例(服药后从通常每年每1000人发生8例,升至每年每1000人中发生11例)[1]。基于以上评估结果,PRAC201210月开始启动对双氯芬酸的评估程序。

参考信息:

1. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)60900-9/abstract.

2. http://www.sos-nsaids-project.org.

 

EMA网站)

 

欧洲采取措施控制氟吡汀的肝损害风险

欧洲药品管理局(EMA)药物警戒风险评估委员会(PRAC)已经完成了对氟吡汀的评估,建议限制含氟吡汀药物的使用。PRAC建议,氟吡汀口服药和栓剂只能用于治疗不能使用其他止痛药(如非甾体抗炎药和弱阿片类药物)的成人急性(短期)疼痛,且治疗时间不能超过两周。此外,在每周治疗结束后应监测患者的肝功能,如果发现肝损害体征应停止治疗。PRAC还建议氟吡汀不要用于原有肝脏疾病、酗酒以及正在服用其他可引起肝损害药物的患者。

氟吡汀是一种非阿片类止痛药,用于治疗急性和慢性疼痛,如与肌肉紧张相关的疼痛、癌性疼痛、经期疼痛以及骨科手术或损伤所致的疼痛。含有氟吡汀的药物自20世纪80年代以来就已被批准,目前在德国、匈牙利、意大利等11个成员国上市。氟吡汀有100mg胶囊、400mg缓释片、75mg150mg栓剂以及100mg注射液。100mg胶囊已在11个欧盟成员国内上市,其他剂量或剂型只在德国上市。

PRAC的建议源自德国药品监管机构(BfArM)提出的对氟吡汀引起肝损害报道的顾虑。肝损害范围从肝酶升高到肝功能衰竭,部分病例最终结果为死亡或导致肝移植。BfArM也担心缺乏治疗慢性(长期)疼痛的用药数据。

PRAC同意虽然氟吡汀具有治疗急性疼痛的研究数据,但有关长期疼痛治疗的数据缺乏说服力。委员会指出,在使用氟吡汀超过4周所带来的获益方面缺乏足够的数据支持。PRAC指出,治疗的持续时间与肝损害的发生似乎具有相关性,而且服药少于或者等于2周的患者,没有肝功能衰竭或者肝移植病例出现。考虑到在治疗急性疼痛方面获益的数据,以及出现肝损害的数据,PRAC认为,其提出的限制性措施和定期肝功能监测是有必要的,从而确保氟吡汀的获益大于风险。

EMA网站)

 

澳大利亚警告与抗胆碱能药相关的认知功能障碍风险

澳大利亚治疗产品管理局(TGA)在20136月警告了与抗胆碱能药物相关的认知功能障碍风险。

抗胆碱能药物是一类能阻断乙酰胆碱的毒蕈碱样作用的药物,并具有广泛的应用。具有明确抗胆碱能特性的药物包括止吐药(如异丙嗪)、抗帕金森病药(如苯扎托品)、胃肠解痉药(如普鲁本辛)、膀胱解痉药(如oxybutinin和托特罗定)和抗抑郁药(如丙咪嗪)。抗胆碱能药物的注意事项包括慎用于老年患者,因为老年患者对这类药物的不良反应更加敏感,特别是可诱发或加重意识混乱。抗胆碱能药物用于老年患者时,应从低剂量开始用药,缓慢加量至最小有效剂量[1]

最近两项研究对老年患者认知功能障碍进行了评价。其中一项研究对1300465岁及以上的患者随访了2年,研究开始时,4%的患者使用的药物具有一定的抗胆碱能特性[2]。这些患者与未服用抗胆碱能药的患者相比,在简易精神状态检查(MMSE)中分值多下降了0.33点。另一项研究对165270岁以上的非洲裔美国人随访了6年,在研究开始时,11%的患者使用的药物具有明确的抗胆碱能特性[3]。与没有服用抗胆碱能药物的患者相比,这些患者出现认知功能障碍的风险增加了1.43倍,而且风险随着抗胆碱能药物使用数量的增加而增高。

由于存在认知功能障碍的风险,TGA建议卫生专业人员对老年患者慎用抗胆碱能药物。在服用具有抗胆碱能特性的药物治疗任何适应症(包括非神经系统的适应症)的老年患者中,应考虑常规检查认知功能。此外,使用其他不具有抗胆碱能特性的替代药物治疗也可以降低此风险的发生。

参考信息:

1.     Boustani M, Campbell N, Munger S, Maidment I, Fox C. Impact of anticholinergics on the aging brain: a review and practical application. Aging Health 2008;4:311-20.

2.     Fox C, Richardson K, Maidment ID, Savva GM, Matthews FE, Smithard D, et al. Anticholinergic medication use and cognitive impairment in the older population: the medical research council cognitive function and ageing study. J Am Geriatr Soc 2011;59:1477-83.

3.     Campbell NL, Boustani MA, Lane KA, Gao S, Hendrie H, Khan BA, et al. Use of anticholinergics and the risk of cognitive impairment in an African American population. Neurology 2010;75:152-9.

(澳大利亚TGA网站)



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