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药物警戒快讯

                    2013628

                6期(总第122期)

 

内容提要

美国修改托伐普坦说明书限制其使用及治疗时间

英国警告沙利度胺第二原发性恶性血液肿瘤的风险

欧盟药物警戒风险评估委员会建议撤市含阿米三嗪的口服药物

美国发布有关丙戊酸盐的安全性信息

美国修订唑吡坦说明书提醒次日警敏度降低风险

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

美国修改托伐普坦说明书限制其使用及治疗时间

美国食品与药品管理局(FDA2013430日发布安全性信息,决定托伐普坦的治疗时间不应超过30天,且不应用于有基础肝脏疾病的患者,主要是因为该药可能导致肝脏损害,且可能需要肝脏移植或引起死亡。

托伐普坦目前批准的适应症是用于治疗低钠血症,目前正在进行延缓成年常染色体显性遗传多囊性肾病(ADPKD)患者肾病进展的临床试验。在一项对ADPKD患者的安慰剂对照的临床试验及其延长的开放研究中,发现3例托伐普坦引起的严重肝脏损害的病例,提示该药可能导致肝脏损害,并可能发展为肝衰竭。与安慰剂相比,托伐普坦可增加ALT显著(大于3倍正常值上限)升高的发生率。具体而言,在使用托伐普坦的ADPKD患者中,ALT升高超过3倍正常值上限者占 4.4% (42/958),而在使用安慰剂的患者中,该比率为1.0% (5/484)。严重肝脏损害病例符合海氏定律,海氏定律是FDA遵循的评估药物诱导严重肝脏损害的一种预后指标,一般是指肝酶显著增高并同时伴有胆红素水平升高,并可排除药物之外的其他病因。在ADPKD试验中,最早观察到严重肝脏损害病例是在开始托伐普坦治疗后3个月。

对来自低钠血症适应证(以及在其他人群中的试验,如心力衰竭患者)临床试验的安全性数据的分析未发现托伐普坦的肝脏毒性。但低钠血症临床试验的持续时间较短,约为30天。尽管FDA收到了很多使用托伐普坦治疗的患者出现肝酶升高和其他肝脏事件的上市后自发报告,但很难对这些报告作出解释,因为很多患者有与肝酶升高或肝脏损害(肝硬化、心力衰竭或癌症)相关的基础疾病。基于ADPKD临床试验患者中报告的肝脏损害病例,FDA已修改了托伐普坦的产品说明书,增加上述限制使用信息,以减少发生严重肝损害的风险。

已更新的托伐普坦产品说明书包含了以下信息:

  托伐普坦的治疗持续时间限制于30天之内。

  删除用于肝硬化患者的适应证,肝硬化是由损伤或长期疾病导致的肝脏瘢痕化。应避免对有基础肝脏疾病(包括肝硬化)患者使用托伐普坦,因为托伐普坦可能损害肝脏损伤的恢复能力。

  增加常染色体显性遗传多囊性肾病(ADPKD)患者临床试验中发现的肝脏损害的描述。

  对于有症状的肝脏损害患者,建议停用托伐普坦。

FDA目前正在评估来自ADPKD患者临床试验的最新资料,如果有更多的相关信息,将及时更新托伐普坦肝损伤风险的信息。

FDA提醒患者:

   托伐普坦可能导致肝脏问题,包括危及生命的肝衰竭。

  如正在使用托伐普坦,并发生以下任何肝脏问题的体征和症状,请立即就医,如食欲减退、恶心、呕吐,发热、感觉不适、异常疲倦,瘙痒,皮肤或眼白黄染(黄疸),尿色异常深,肝脏所在的右上腹疼痛或不适等。

FDA提醒医务人员:

  如患者发生肝脏疾病症状,应停止托伐普坦的治疗。

  限制托伐普坦治疗时间不超过30天。

  在有基础肝脏疾病(包括肝硬化)的患者中,避免使用托伐普坦,因为托伐普坦可能损害肝损伤的恢复能力。

参考文献

1. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, NEJM 2012; 367: 2407-18.

2. SDI, Vector One®: National (VONA) and Total Patient Tracker (TPT) Databases.  May 2009-February 2013.  Extracted April 9, 2013.

3. IMS Health, IMS National Sales Perspectives Database. May 2009-February 2013. Extracted April 9, 2013. 

(美国FDA网站)

 

英国警告沙利度胺第二原发性恶性血液肿瘤的风险

英国医疗卫生监管局于201348日发布致医生信,警告沙利度胺的第二原发性恶性血液肿瘤的风险。根据对目前一项正在开展的针对多发性骨髓瘤患者进行的研究发现,与接受来那度胺加地塞米松治疗的患者相比,初次接受美法仑、强的松和沙利度胺治疗的患者发生第二原发性恶性血液肿瘤[急性粒细胞白血病和骨髓异常增生综合征(AML/MDS)]的风险增加具有统计学意义。

欧盟EMA批准的沙利度胺适应证为与美法仑和强的松联合使用一线治疗年龄≥65或不适于接受高剂量化疗的初治多发性骨髓瘤患者。由于观察到第二原发性恶性血液肿瘤的不平衡,生产企业对正在进行的MM-020临床试验进行了详细的系统分析。分析显示,接受美法仑、强的松和沙利度胺治疗患者中被诊断为AML/MDS的比例(1.8%)高于接受来那度胺加地塞米松的患者(0.3%)。沙利度胺治疗中的风险随时间延长而增加,2年后为2%3年后为4%。这项正在进行的临床试验的中位观察时间为22.3个月。

医生应关注以下信息:

   沙利度胺治疗中发生第二原发性恶性血液肿瘤的风险随治疗时间延长而增加,2年后约为2%3年后约为4%

   在开始沙利度胺联合美法仑和强的松治疗之前,请权衡沙利度胺治疗获益和急性粒细胞白血病及骨髓增生异常综合征的风险。

   请在治疗前和治疗期间使用标准癌症筛查方法对患者进行详细评估,并提供适当治疗。

(英国MHRA网站) 

 

欧盟药物警戒风险评估委员会建议撤市含阿米三嗪的口服药物

20135月的月例会期间,欧盟EMA的药物警戒风险评估委员会(PRAC)得出结论认为,含阿米三嗪的口服药物的获益已不再大于其风险,并建议撤销所有此类药物在整个欧盟(EU)范围内的上市许可。人用药品互认及非集中审批协调工作组(CMDh,一个代表欧盟成员国的监管机构)将考虑PRAC的建议,并将作出最终决定。

对阿米三嗪的回顾分析是应法国药品与保健用品安全性管理局(ASNM)要求进行的。自1982年以来,含阿米三嗪的口服药物在一些欧盟成员国被批准用于治疗慢性呼吸衰竭(肺脏无法正常摄入氧气和排出二氧化碳)伴低氧血症(血液中氧的浓度低于正常水平)。在一些患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中,呼吸衰竭可能非常严重,甚至危及生命,因为COPD患者的气道和肺内的肺泡已发生破坏或阻塞。但ANSM对于阿米三嗪治疗导致的一些副作用表示担忧,包括一些患者发生体重显著减轻和周围神经病(手足神经损害)。而且法国管理机构认为,现有证据不支持阿米三嗪作为当前治疗COPD的手段之一,因为其有效性不明确,且还有其他替代治疗药物。

PRAC认为,口服阿米三嗪治疗与体重减轻以及潜在严重和长期的周围神经病之间存在明确关联性,尽管已限制了这类药物的使用,但仍不断有病例报告。而且,阿米三嗪不是目前推荐用于COPD治疗的手段之一;阿米三嗪治疗的有效性不明确,且生产企业也表示无法进一步研究明确其有效性。因此,PRAC得出结论认为,含阿米三嗪的口服制剂的风险超出其获益,并建议撤销其在EU范围内的上市许可。

(欧盟EMA网站)

美国发布有关丙戊酸盐的安全性信息

在美国,丙戊酸盐产品被批准用于治疗某些类型的癫痫、双相情感障碍相关的惊恐发作、偏头痛的预防,还超适应症用于其他疾病(尤其是精神疾病)的治疗。该类产品包括:丙戊酸钠(Depacon)、双丙戊酸钠(DepakoteDepakote CPDepakote ER)、丙戊酸(DepakeneStavzor)及其仿制药。美国2012年的门诊用药的零售机构中(outpatient retail setting),大约有150万患者接受丙戊酸及其衍生产品的处方配药,其中约22%341,000例患者)为育龄(13-45岁)女性。根据2012年调查数据,育龄妇女中57%将该药用于发作性情绪障碍,10%用于精神分裂症,9%用于偏头痛,另有9%用于癫痫4FDA曾经警告过丙戊酸盐增加严重出生缺陷(尤其是神经管畸形)的风险,20116月又通告了关于孕期暴露于丙戊酸盐的儿童3岁时的认知测试评分较低这一风险的初步发现。

201356日,美国食品药品管理局(FDA)再次发布有关丙戊酸盐的安全性信息,称孕妇不要使用丙戊酸钠和相关产品(丙戊酸和双丙戊酸钠)预防偏头痛,因为有证据显示,使用此类药物的孕妇所分娩儿童的IQ评分降低。关于孕期用药安全性的进一步警告将列入药品说明书,并且丙戊酸盐预防偏头痛时的孕期用药分级将由D级(基于来自研究或其他人体应用经验的数据,存在胎儿风险的阳性证据,但孕妇使用的潜在益处仍可接受)改为X级(在动物或人体研究中显示胎儿风险的阳性证据,孕妇使用的风险超过获益)。对于丙戊酸盐在癫痫或双相情感障碍孕妇中的治疗,要求仅在其他药物治疗无效或对其他治疗不可接受的情况下才可使用该类药,其孕期用药分级仍为D级。对于在育龄非怀孕妇女中的应用,要求除非药物对于该女性患者的病情治疗是必不可少的,否则不应使用丙戊酸盐产品。所有育龄非孕妇在使用丙戊酸盐产品时应采取有效的避孕措施。

FDA的警告是基于抗癫痫药对神经发育影响(NEAD)研究的最终结果。NEAD研究中纳入正在接受以下4种抗癫痫药之一作为单药治疗的癫痫孕妇:拉莫三嗪、卡马西平、苯妥英钠或丙戊酸盐。研究中比较了宫内暴露于不同抗癫痫药的儿童6岁时的IQ检测结果。儿童3岁和其他时间点时也进行了中期认知评估。摘自Meador等文章中的数据显示,孕期暴露于丙戊酸盐的儿童6岁时的IQ评分低于出生前暴露于其他抗癫痫药单药治疗的儿童。丙戊酸盐和其他单药治疗的差异均具有统计学意义。

药物

丙戊酸盐

卡马西平

拉莫三嗪

苯妥英钠

儿童数

62

94

100

55

平均 IQ (95% CI)

97 (94-101)

105 (102108)

108 (105110)

108 (104112)

此外,在总体人群中,母亲报告孕前补充叶酸的儿童的平均IQ较高。对于这一结果的解释应谨慎,并视为初步结果,因为孕前补充叶酸的影响并非研究的主要终点,并且关于叶酸使用和剂量的信息是在入选时回顾性收集的。

目前尚未明确是否在妊娠期的某个特定时间段暴露于丙戊酸盐可导致不良认知影响。同样,也不清楚是否在妊娠期间的某个特定时间段暴露对儿童IQ降低的风险较小。因为NEAD研究中的妇女是在整个孕期暴露于抗癫痫药,所以无法评估IQ降低风险是否与孕期的某一特定时间段相关。

FDA正在与生产商合作修订丙戊酸盐产品的说明书,更新关于这一风险的信息。FDA将继续评估关于妊娠期间使用丙戊酸盐的潜在风险的信息,并及时向公众发布。

FDA警告患者,接受丙戊酸盐药物治疗的孕妇不应自行停药,并应立即告知其诊疗医师。突然停用丙戊酸盐治疗,孕妇及胎儿可能出现严重甚至危及生命的问题。例如,患有癫痫的孕妇突然停用丙戊酸盐可能导致癫痫持续发作,从而引发对母体和/或胎儿的损害,甚至造成死亡。育龄妇女使用丙戊酸盐,应采取有效的避孕措施。

FDA建议医生,不应使用丙戊酸盐产品预防孕妇偏头痛;对于癫痫或双相情感障碍的孕妇,仅在其他治疗无法充分控制症状或不可接受的情况下方可使用丙戊酸盐产品。除非对患者疾病的治疗必不可少,否则丙戊酸盐产品不应用于育龄女性,尤其是用于不会造成永久性损伤或死亡的疾病(如偏头痛)时尤其值得注意。应对用药育龄妇女进行指导,告知当孕期使用丙戊酸盐发生出生缺陷的风险会增高,尤其是神经管畸形。对于使用丙戊酸盐的患者,应常规建议孕前和孕期膳食补充叶酸,可降低发生神经管畸形的风险。

参考文献

1. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

2. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med 2009; 360:1597-605.

3. IMS, Total Patient Tracker (TPT). July 2009 – June 2012. Extracted February 2013.

4. Encuity Research, LLC., Physician Drug & Diagnosis Audit (PDDA) with Pain Panel. 2012. Extracted March 2013.

(美国FDA网站)

 

美国修订唑吡坦说明书提醒次日警敏度降低风险

2013514日,美国食品与药品管理局(FDA)发布信息,称已批准催眠药物唑吡坦(AmbienAmbien CREdluar)说明书的修订,警告此类药物有导致次日上午活动能力受损的风险。

FDA警告服用唑吡坦缓释剂(Ambien CR6.25 mg12.5 mg)的患者,在服用药物后次日不应进行驾驶或参与其他需要高度警觉的活动,因为在服药后次日,血液中唑吡坦仍维持于较高水平,可能导致活动能力受损。这一新的建议已添加到唑吡坦缓释剂(Ambien CR)产品说明书和患者用药指南中。

新说明书还包括FDA20131月提出的剂量建议:推荐唑吡坦产品常释剂(AmbienEdluar)的初始剂量为:女性5 mg;男性5 mg10 mg。推荐唑吡坦缓释剂(Ambien CR)的初始剂量为:女性6.25 mg;男性6.2512.5 mg。如唑吡坦较低剂量疗效(速释剂5 mg,缓释剂6.25 mg)不足,则常释剂剂量可增加至10 mg,缓释剂剂量可增加至12.5 mg。但使用较高剂量可能增加次日进行驾驶和其他需高度警觉活动能力受损的风险。

(美国FDA网站)



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