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药物警戒快讯

                    20121130

                11期(总第115期)

 

内容提要

欧盟公布对非甾体抗炎药心血管安全性数据的评估意见

加拿大警示质子泵抑制剂与甲氨蝶呤的相互作用

加拿大公布抗雄激素药物安全性评估结果

加拿大评价沙利度胺导致可逆性后部脑病综合征的病例报告

英国警告低渗盐溶液在儿童患者中的使用

英国警告阿戈美拉汀剂量相关性肝毒性和肝功能衰竭风险

美国评估达比加群酯的严重出血事件

 

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

 

欧盟公布对非甾体抗炎药心血管安全性数据的评估意见

欧洲药品管理局(EMA)完成了对近期发表的非甾体抗炎药NSAID)心血管安全性信息的最终评估,于20121019日公布了评估意见。

人用药品委员会(CHMP)的结论是,根据近期发表的数据资源,其中包括临床试验的meta分析和观察性研究,以及欧盟独立研究“非甾体抗炎药安全性”(SOS)项目结果等有关此类药物的心血管安全性证据,证实了既往在2005年和2006年评估的结果。大部分数据涉及三个使用最广泛的NSAID类药物—双氯芬酸、布洛芬和萘普生。CHMP认为目前对萘普生和布洛芬的治疗建议已经充分反映出药物的安全性和有效性的相关信息。针对双氯芬酸的最新证据显示:双氯芬酸的心血管副作用风险相比其他NSAID有持续小幅的增加,并与另外一类止痛药COX-2抑制剂的风险相似。作为对此次审查的后续评估,EMA新的药物警戒风险评估委员会(PRAC)目前正在对双氯芬酸的所有现有数据(包括已发表和未发表的数据)进行评价,从而考虑是否需要更新治疗建议。

2005年和2006年,CHMP曾针对NSAID类药物可能引起心血管风险、胃肠道副作用和严重皮肤反应进行了评估。当时CHMP的结论是,这些药物的总体受益/风险比仍保持乐观,但仍不能排除心血管风险小幅升高;委员会也承认既有数据有限、既往研究在方法学上有局限性、以及认识仍有不足,这些都导致难以得出明确的结论。为了得到确凿的证据,以作出决策,CHMP提议欧洲委员会通过欧盟第七框架计划(FP7)设立独立基金,开展NSAID安全性的流行病学研究。独立研究项目(“非甾体抗炎药安全性”项目)随之建立,目的是评价和比较NSAID类药物的心血管风险和胃肠道不良反应事件风险。已发表研究的汇总结果以及SOS的研究结果成为CHMP评估的依据,并由此得出上述结论。

注:

●  “非甾体抗炎药的安全性”(SOS)项目由荷兰鹿特丹大学牵头负责。

●  欧洲监管机构对非选择性NSAID进行评估时,采用正式审查流程,即根据第726/2004号条例(EC)条款53)章节,在20111019日应英国药品和健康产品管理局的要求,开始启动审查。审查对象包含了经国家授权的药物,例如双氯芬酸、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利和吡罗昔康。

     ●  非选择性NSAID类药物的适应证是:缓解多种病情中所有等级的疼痛和炎症,其中包括关节炎疾病(例如风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎和急性痛风),急性骨胳肌疾病(例如关节周炎、肌腱炎、腱鞘炎和黏液囊炎)及其他外伤导致的疼痛情况(包括骨折、腰骶部疼痛、扭伤、拉伤、脱位、矫形、牙齿及其他小型外科手术)。

EMA网站)

 

加拿大警示质子泵抑制剂与甲氨蝶呤的相互作用

20121019,加拿大卫生部在给加拿大居民和加拿大医务人员的通知中提到,目前正在更新甲氨蝶呤和质子泵抑制剂(PPI)的说明书,将添加这两类药品间可能发生相互作用的信息。新的信息将收录在甲氨蝶呤和PPI说明书中的“警告和注意事项”部分。

大剂量甲氨蝶呤用于治疗恶性肿瘤,小剂量则用于治疗自身免疫性疾病。PPI是抑酸剂,用于治疗胃部烧灼感或者酸性消化不良。如果患者同时使用大剂量甲氨蝶呤和PPI,可能增加血液中甲氨蝶呤的浓度,从而导致副作用的发生。对健康产生的可能风险包括肾脏衰竭、红细胞计数偏低、消化道炎症、心律不齐、肌肉疼痛、感染和腹泻。尽管尚未证实使用PPI与甲氨蝶呤浓度增加之间有确切的联系,但大量研究表明PPI和甲氨蝶呤之间可能存在相互作用。与PPI并用导致甲氨蝶呤副作用风险增加的可能性非常大,因此加拿大卫生部告知加拿大居民和加拿大医务人员将在药品说明书上进行此类修改。

加拿大卫生部将继续评价新出现的科学证据,并根据需要采取相应的措施,与此同时警告患者不应该未经医务人员建议下擅自停用此类药物。如果患者在使用PPI和甲氨蝶呤时,对自身健康或者这些药品存在顾虑,应向医务人员咨询。

医务人员应认识到,通常情况下应该针对相应病情以最低剂量处方PPI,并尽可能使得治疗时间最短。根据药品说明书上的说明,对于部分接受大剂量甲氨蝶呤治疗的患者,医务人员可以考虑暂时停用PPI

目前在加拿大上市的质子泵抑制剂类药品:

●  右兰索拉唑(商品名为Dexilant

●  埃索美拉唑(商品名为Nexium及其同类仿制药品)

●  奥美拉唑(商品名为Losec及其同类仿制药品)

●  兰索拉唑(商品名为Prevacid及其同类仿制药品)

●  泮托拉唑(商品名为PantolocPanto IV,及其同类仿制药品)

●  泮托拉唑/镁剂(商品名为Tecta

●  雷贝拉唑(商品名为Pariet及其同类仿制药品)

上市药品还包括质子泵抑制剂与其他药物的复合制剂,例如:Vimovo(包含埃索美拉唑和萘普生)。

(加拿大卫生部网站)

 

加拿大公布抗雄激素药物肝毒性风险的评估结果

抗雄激素药物是一类通过抑制雄激素作用而治疗晚期或者转移性前列腺癌的药物。可分为两类:非类固醇类抗雄激素药物(氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特)和类固醇类抗雄激素药物(醋酸环丙孕酮)[1]。两类药物都是通过竞争前列腺细胞中雄激素的受体而发挥作用,从而促进细胞凋亡,抑制前列腺肿瘤生长。类固醇类抗雄激素药物还有抑制睾丸素产生的作用。不同抗雄激素药物的适应证也有所不同,可以用于单独治疗,或者与放射治疗、促黄体生成激素释放因子类似物联合应用,或者与睾丸摘除术一起应用,以达到完全阻断雄激素的作用[2,3,4,5]

抗雄激素药物已经在加拿大上市20余年。氟他胺于1984年获得加拿大卫生部的批准,用于治疗晚期B2期和C期前列腺癌和转移性D2期前列腺癌[2]。醋酸环丙孕酮于1987年获得批准,用于治疗晚期前列腺癌[3]。比卡鲁胺和尼鲁米特分别于1996年和1997年获批,用于治疗转移性D2期前列腺癌[4,5]。尽管在加拿大药品专论关于氟他胺、醋酸环丙孕酮[2]、比卡鲁胺[3]和尼鲁米特[4]的警告和注意事项段落中,已经标注了这些药物存在肝毒性和肝衰竭风险,加拿大卫生部近期进行的安全性评估结果提示,肝毒性仍然是重要的安全性问题。截至2012331日,加拿大卫生部共接收到25例可能与抗雄激素相关的肝毒性病例报告,均为60~98岁男性,其中24例为严重病例(见表1)。最常见的不良反应包括黄疸、肝酶水平升高、恶心、肝坏死、腹水和肝炎。除表1外,还有1例肝毒性报告涉及一位女性患者,因使用抗雄激素药物而出现多毛症。

在临床文献中,也有对使用抗雄激素药物存在肝毒性风险的描述。尽管类固醇类和非类固醇类抗雄激素药物都与肝毒性相关,但这些不良反应的发生频率及其临床特征,在不同药品间似乎有所不同[1,6,7]。例如,观察性研究结果显示,使用氟他胺的患者出现肝毒性事件的发生频率高于那些使用醋酸环丙孕酮的患者(15.3%9.5%p=0.034[8]。此外,这项研究发现在严重的肝毒性(定义为肝酶水平升高大于6倍正常值上限)事件中,使用氟他胺者占4.8%,使用醋酸环丙孕酮者占3.8%。在严重肝毒性事件中,使用比卡鲁胺和尼鲁米特者罕有报告[1]

来自发表的临床研究的数据和来自加拿大警戒数据库的病例报告一致显示,所有在加拿大上市的抗雄激素药品均有肝毒性的风险。医务人员应该意识到,使用这些产品具有一定的肝毒性风险。

1  截至2012331日,加拿大卫生部收到的男性潜在肝毒性并疑似与使用抗雄激素药物有关的病例报告

 

严重病例的转归

抗雄激素药物

病例总数

严重病例数量

治愈

未治愈

死亡

不详

比卡鲁胺

2

2

0

1

0

1

醋酸环丙孕酮

9

9

2

1

6

0

氟他胺

15

14

7

1

6

0

合计

25

24

9

3

11

1

由于上述不良反应报告不全,并且没有考虑患者暴露和药物上市累计时间,因此不能利用这些数据判断不良反应(AR)的发生率。

截至2012331日,没有涉及尼鲁米特的病例报告。

在食品和药品法案和法规中,严重不良反应的定义是在任何给药剂量下发生的、有害的和非预期的反应,导致患者住院治疗或者当前住院时间延长,引起先天畸形,导致永久或者显著残疾或者无行为能力,威胁生命或者导致死亡。

报告当时。

病例总数、严重病例和死亡病例总数与对应栏中的数量不一致,原因是有一例报告中的患者同时使用了醋酸环丙孕酮和氟他胺,其结果为死亡。

参考文献:

1. Gillatt D. Antiandrogen treatments in locally advanced prostate cancer: Are they all the same? J Cancer Res Clin Oncol 2006;132(Suppl 1):S17-26. 

2. Euflex (flutamide) [product monograph]. Kirkland (QC): Merck Canada Inc.; 2011.

3. Androcur (cyproterone acetate) [product monograph]. Toronto (ON): Bayer Inc.; 2011.

4. Casodex (bicalutamide) [product monograph]. Mississauga (ON): AstraZeneca Canada Inc.; 2011.

5. Anandron (nilutamide) [product monograph]. Laval (QC): sanofi-aventis Canada Inc.; 2011.

6. Manso G, et al. Spontaneous reporting of hepatotoxicity associated with antiandrogens: data from the Spanish pharmacovigilance system. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15(4):253-9. 

7. Thole Z. Hepatotoxicity induced by antiandrogens: a review of the literature. Urol Int 2004;73(4):289-95. 

8. Lin AD, Chen KK, Lin AT, et al. Antiandrogen-associated hepatotoxicity in the management of advanced prostate cancer. J Chin Med Assoc 2003;66(12):735-40. 

(加拿大卫生部网站)

 

加拿大评价沙利度胺导致可逆性后部脑病综合征的病例报告

可逆性后部脑病综合征(PRES),也称为可逆性后部脑白质病综合征,是一种神经综合征,典型症状包括头痛、视力障碍、癫痫发作、精神功能改变等,影像学检查结果往往伴有对称分布的后部脑水肿[1]该疾病一般伴发突发高血压,也可见于使用免疫抑制药物的患者[2]。该综合征往往具有可逆性特征,在诱发因素得到控制后可随之缓解[1]

沙利度胺(Thalomid)是一种免疫调节剂,用于治疗多发性骨髓瘤[3]。该药物对内皮细胞具有免疫抑制作用,可能与PRES的发病相关[2]。有文献报道报告的PRES病例怀疑与使用沙利度胺相关[2,4,5,6]

加拿大卫生部收到了一例相关病例报告。该病例为一名49岁女性患者,因多发性骨髓瘤接受自体干细胞移植后,服用沙利度胺200mg/天作为维持治疗。患者服用沙利度胺大约11个月后出现两次局灶性运动性癫痫发作,随后发展成全身性强直阵挛发作。给予氯羟去甲安定后癫痫发作停止,在体检时显示血压正常。患者还曾出现过焦虑和主观短期记忆丧失症状。脑部核磁共振成像(MRI)显示符合PRES的影像学结果,包括T2加权像的枕部和后部顶叶出现多灶性高信号影。患者被处方以苯妥英,随后由于疑似药物过敏而换用丙戊酸。三个月后,MRI随访结果显示,T2加权像的高信号影完全消失。随后丙戊酸使用量逐渐减少,患者没有再次出现癫痫发作。

参考文献:

1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med 1996;334(8):494-500.

2. Pandey R, Patel A, Shah S, et al. A rare complication in a case of multiple myeloma on therapy with thalidomide and dexamethasone — reversible posterior lobe leukoencephalopathy. Leuk Lymphoma 2006;47(7):1431-4.

3. Thalomid (thalidomide) [product monograph]. Mississauga (ON): Celgene Inc.; 2012.

4. Kanard AM, Kane G, Thome SD, et al. Thalidomide associated with seizures and neuroradiologic features suggestive of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS) in the setting of multiple myeloma and renal failure [abstract 4618]. Blood 1999;94(10 Suppl 1):311b.

5. Tam CS, Galanos J, Seymour JF, et al. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome complicating cytotoxic chemotherapy for hematologic malignancies. Am J Hematol 2004;77(1):72-6.

6. Chow S, Cheung CS, Lee DH, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) in a patient with multiple myeloma treated with thalidomide. Leuk Lymphoma 2012;53(5):1003-5.

(加拿大卫生部网站)

 

英国警告低渗盐溶液在儿童患者中的使用

20121029英国药品和健康产品管理局发布了关于低渗盐溶液应用于儿童的药物安全性警告。

0.18%/4%葡萄糖溶液(低渗盐溶液)一般以静脉内注射()的方式用以维持或者补充患者对体液和盐溶液的需求。与其他药物一样,使用0.18%/4%葡萄糖溶液在某些人群中也可能会引起副作用。近期英国药品和健康产品管理局和人用药品委员会(CHM对该溶液应用于儿童的风险/效益比进行了评估。这项评估源于四名英国儿童在静脉输液0.18%/4%葡萄糖溶液后引起严重的低钠血症,导致死于脑水肿,在对这四例死亡病例重新开始调查后,开始了此次评估。

基于调查结果,CHM建议:16岁或者16岁以下的儿童必须在有专业的儿科设施和专家的医学监督下才可以静脉输注0.18%/4%葡萄糖溶液

MHRA网站)

 

英国警告阿戈美拉汀剂量相关性肝毒性和肝功能衰竭风险

20121030,英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布有关阿戈美拉汀(agomelatine Valdoxan/Thymanax)的安全性信息。MHRA称,发现数例应用阿戈美拉汀出现肝毒性的严重病例报告,这其中包括六例全球范围内报告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀的药品信息中已经包含了在治疗开始时和治疗期间,所有患者都需要进行肝功能检查的建议,目前该建议扩大至药品剂量增加时也应进行肝功能检查。MHRA建议如果患者出现潜在肝脏损害的症状或体征,或者在肝功能检查中,发现血清转氨酶增加超过正常值上限(ULN3倍,应该立即停用阿戈美拉汀。

阿戈美拉汀是一种抗抑郁药,适用于治疗成年患者的重度抑郁发作。阿戈美拉汀是褪黑激素受体MT1MT2激动剂,同时也是5-羟色胺2C5-HT2C)的受体拮抗剂,因此可以增加脑部情绪控制区域的多巴胺和去甲肾上腺素水平。

在发现数例包括肝衰竭在内的肝脏损害报告之后,MHRA对所有使用阿戈美拉汀并伴有转氨酶升高和肝毒性的数据都进行了审查。

在上市前临床研究中(未发表),报告肝功能指标升高(大于3ULN)者较为常见(比例为每10~100名治疗患者中有1例)。还发现有患者出现严重的肝脏损害,其中包括肝炎(细胞溶解型)和转氨酶升高大于10ULN。肝衰竭的发生率极低,在每1000名患者中低于1例。由于存在这些问题,自2009Valdoxan首次注册以来,建议处方医生需经常监测患者的肝功能,并提出警告,注意肝炎和转氨酶升高大于3ULN的风险。

最近对使用阿戈美拉汀出现的肝毒性风险的评估发现,转氨酶升高大于3ULN的发生次数具有剂量相关性,且接受50mg阿戈美拉汀治疗的患者多于接受25mg阿戈美拉汀的患者(分别为2.5%1.4%)。在临床实践中发现有些接受治疗的患者,在剂量增加之后出现肝脏反应。根据这些病例报告计算得出,发生肝脏反应的时间中位数是从治疗开始起50天。

对医务人员的建议:

    ●  处方医生现在应该对所有接受阿戈美拉汀治疗的患者进行肝功能检查,这包括:

        -  在治疗开始时

        -  在第361224周及此后定期检查

        -  当阿戈美拉汀剂量增加时,按照上述的相同时间间隔检查(新的建议)

        -  出现临床指征

    ●  如果患者出现血清转氨酶升高,应该在48小时内再次进行肝功能检查

    ●  如果血清转氨酶升高超过3ULN,或者患者出现疑似肝脏损害的症状或者体征(例如:小便颜色变深,大便颜色变浅,黄疸,右上腹部疼痛,持续的、新发的和无法解释的疲劳等),应该立即停用阿戈美拉汀。

    ●  医生应告知患者肝脏损害可能存在哪些症状,并建议如果出现这些症状,应立即停止使用阿戈美拉汀,并寻求紧急医疗咨询。

    ●  如果患者在治疗前转氨酶水平升高,或者存在肝损害的危险因素,例如:肥胖或者超重,非酒精性脂肪肝,大量酒精摄入或者联合应用与肝损害风险相关的药物,糖尿病等,在开始治疗之前,应该慎重权衡受益/风险比。建议对此类患者保持格外警惕。

    ●  提醒处方医生,阿戈美拉汀禁用于有肝脏损害的患者,即肝硬化或者活动性肝脏疾病。

MHRA网站)

 

美国评估达比加群酯的严重出血事件

2012112FDA发布信息指出已经对使用抗凝剂(血液稀释剂)达比加群酯(Pradaxa)和华法林可能存在严重出血风险的新信息进行了评估。这项风险评估采用的是FDA哨点行动(Sentinel Initiative) Mini-Sentinel监测系统的医疗保险补偿和管理数据。此次评估结果显示,与新使用达比加群酯相关的出血率并未高于与新使用华法林相关的出血率,这与批准达比加群酯时依据的大规模临床试验(RE-LY试验)观察结果相吻合。FDA关于这个问题的安全调查仍在进行当中,正在继续评估多方来源的数据。

FDA没有更改其关于达比加群酯的推荐意见。按照指导使用时,该药品效益仍然大于风险。处方达比加群酯的医务人员应该遵照产品说明书中规定的推荐剂量(尤其是对于伴有肾功能损害的患者),以降低出血风险。心房纤颤患者不应该自行停止使用达比加群酯,而应首先咨询医务人员。停用达比加群酯等抗凝药物可能增加卒中风险,卒中可能导致永久残疾或死亡。

FDA网站)



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