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药物警戒快讯

                    201296

                9期(总第113期)

 

内容提要

欧盟限制降钙素产品的使用

欧盟评估多奈哌齐的神经阻滞剂恶性综合征风险

欧盟评估左旋多巴、多巴胺激动剂等药品的冲动控制障碍的风险

欧盟发布关于吡美莫司批准适应证外使用的问题的信息

欧盟发布曲马多的中枢神经系统不良反应的风险以及在老年和肝肾功能受损患者中的剂量调整信息

 

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn


欧盟限制降钙素产品的使用

2012719日,欧洲药品管理局(EMA)完成了一项对含降钙素药品的利益和风险的评估,结论为:有证据显示,长期使用此类药品可导致癌症风险小幅增高。人用药品管理委员会(CHMP)建议,应将此类药品仅应用于短期治疗Paget病、因突然制动导致的急性骨缺失和癌症引起的高钙血症。该委员会的另一结论为,在骨质疏松症治疗中,含降钙素药品的获益未能超出其带来的风险,因此不应再将此类产品用于骨质疏松症的治疗。

降钙素是一种能增加骨钙量和降低血液中钙浓度的激素。实验室中生产的降钙素用作药物,用于治疗和预防骨钙丢失的疾病。在欧盟,这些药物用于治疗骨质疏松症、Paget病(一种影响骨重塑并可能导致骨变形的疾病)和癌症引起的高钙血症,也用于预防突然制动引起的急性骨缺失,如近期发生骨质疏松性骨折的患者。含降钙素药品的注射液或输注液(用于静脉点滴)于1973年起在欧盟上市销售,鼻腔喷雾剂也于1987年起上市销售。这些制剂目前已在多数欧盟国家上市销售。

之前有两项对一种尚未批准的口服降钙素的研究的初步结果提示,此类药品与前列腺癌之间可能存在关联性,因此CHMP启动了此次评估。上述两项研究的结果是在201011月上报欧盟国家的监管机构的。2004年,英国的药品监管机构曾对降钙素与前列腺癌之间的可能关联性进行了研究,但基于当时的证据,无法明确二者之间的因果关系。欧盟的PhVWP2009年和2010年又对这一问题进行了研究,结论为无法排除降钙素与前列腺癌进展之间存在因果关联。在接到上述关于未批准口服药物的研究数据后,英国药品管理当局要求CHMP进行一项对含降钙素药品的风险-效益平衡的全面评估,并提出关于维持、变化、暂停或撤销其在欧盟市场授权的意见。

除上述两项未批准口服降钙素药品的研究数据之外,CHMP还回顾了药品上市公司提供的所有可获取的含降钙素药品的效益和风险数据,以及来自学术文献和来自第三方的数据。此外,CHMP还回顾了上市后安全性数据、随机对照研究和实验性癌症研究中的数据。

在对所有可获取数据进行评估后,CHMP指出,长期接受降钙素治疗的患者中发生各种类型癌症的患者比例要高于服用安慰剂的患者。尽管这些研究中报告的癌症发生率较低,但可以看到不同剂型癌症发生率的增高幅度不同,口服剂型增高幅度最小(0.7%),鼻用剂型的增高幅度最大(2.4%)。考虑到长期使用此类药物的癌症发生率增高以及降钙素在绝经后骨质疏松症治疗中降低椎体骨折的效益的有限性,CHMP认为,在这种情况下,降钙素治疗的效益未能超出其带来的风险。因为鼻腔喷雾剂仅用于骨质疏松症的治疗,故CHMP建议停用这一剂型。降钙素仅在以下应用适应症中保持有利的效益-风险平衡:治疗无法采用其他药物治疗的Paget病患者、预防因突然制动导致的急性骨缺失(如近期发生骨质疏松性骨折的患者)以及治疗癌症引起的高钙血症。但即使是用于这些适应症,CHMP仍建议使用最小有效剂量和尽可能缩短使用时间。

CHMP对患者的建议:

不再将降钙素用于治疗骨质疏松症。建议正在使用降钙素鼻腔喷雾剂或其他剂型降钙素治疗骨质疏松症的患者在定期随诊时咨询医生,医生将为其推荐合适的替代治疗。

正在接受注射降钙素治疗的患者如有任何疑问,应咨询其医生或药剂师。

CHMP对处方医生的建议:

处方医生应注意,降钙素不再用于治疗骨质疏松症。

目前,可以使用的降钙素剂型仅为注射或输注溶液,并且仅可用于:

 

息上自发不良反应病例报告中发生抽搐的药物相互作用相关:- 预防突然制动导致的急性骨缺失,建议治疗期为2周,最长不超过4周;

- Paget病,仅限用于对其他治疗无效或不适于使用其他治疗的患者,并且通常将治疗期限定为3个月(考虑到风险与效益,也可给予更长期治疗和定期重复治疗);

- 癌症引起的高钙血症。

降钙素治疗应使用最小的有效剂量并尽可能缩短治疗期。

EMA网站)

 

欧盟评估多奈哌齐的神经阻滞剂恶性综合征风险

欧洲药品管理局(EMA)药物警式工作组(PhVWP)在20127月发布的药物警戒评估报告中称,在接受多奈哌齐(donepezil)治疗且同时合并或不合并使用抗精神病药物的患者中曾报告有神经阻滞剂恶性综合征(NMS)病例,如患者发生提示NMS的症状或体征,或表现无法解释的高热而无其他NMS的临床表现,应停用多奈哌齐。

多奈哌齐用于治疗阿尔茨海默病,是乙酰胆碱酯酶的一种特异性、可逆的抑制剂,目前认为通过加强乙酰胆碱介导的突触传递产生作用。自1997年以来,估计全球总的暴露量约为1800万患者年。

PhVWP了解到与多奈哌齐相关的5-羟色胺综合征(SS)的安全性问题,并同意评估这一信号。PhVWP还扩大了评估的范围,将神经阻滞剂恶性综合征(NMS)也纳入其中,这是因为NMS的诊断中除肌肉强直和体温过高等症状之外,也可能包含SS的症状。

PhVWP对医学文献、临床前试验、临床试验和自发报告的数据(来自最初上市许可证持有人和欧盟的EudraVigilance不良反应数据库)进行了评估[1-4]。另外,还回顾了英国药品管理部门不良反应数据库中数据。

在对所有来自临床前研究、临床试验和自发报告的证据进行回顾后,认为支持多奈哌齐与SS之间存在关联性的证据不强。临床试验中无SS病例报告,并且关于SS的自发病例报告也非常少。市场许可证持有人报告的所有4例病例中均有合并可疑药物(帕罗西汀、舍曲林或曲唑酮)。

市场许可证持有人临床试验数据库中有3NMS病例,而其自发报告数据库中的NMS67个)病例大大超过SS病例(4个)。PhVWP 认为无论是在单用还是与其他药物(通常为抗精神病药物)合并使用的情况下,都提示NMS的发生与多奈哌齐之间具有因果关系的证据。提示因果关系的因素包括,42个病例中停药反应阳性和1个病例中再用药反应阳性。除此之外,一些病例中临床事件的发生与用药之间存在时间关联,并且至少有5个病例中,NMS发生于剂量增加之后。对英国管理部门的不良反应数据库和EudraVigilance数据中的数据以及医学文献[1-4]中发表的病例数据回顾支持PhVWP的观点。

另外,PhVWP认为该风险存在有可能的生物学机制。NMS神经病生理学与运动皮层和基底神经节之间的皮层-皮层下神经回路调控失常相关。认为与调控胆碱能通路相关的纹状体D2受体阻滞是最可能的神经化学因素。因此,在多巴胺能系统受损的情况下,胆碱能功能增强可能促使NMS样综合征发生。

基于所有评估的信息,PhVWP认为有必要修改在欧盟通过授权的所有含多奈哌齐药品的产品特征摘要(SmPC)和包装说明书(PL)。

SmPC 章节4.8(不良反应)部分的神经系统异常下将NMS作为一种不良反应。

SmPC章节4.4(警告和注意事项)下纳入以下信息:

NMS是一种可能危及生命的疾病,特征为高热、肌肉强直、自主神经失调、意识改变和血清肌酸磷酸激酶水平升高;其他体征可能包括肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾衰竭;

报告的与多奈哌齐相关的NMS病例非常罕见,尤其是在同时接受抗精神病药物治疗的患者中;

PL中严重不良反应下纳入:如患者发生提示NMS体征和症状的无法解释的高热而无其他NMS临床表现,应停用多奈哌齐;

如患者发生发热,并伴有肌肉强直、多汗或意识水平降低(一种被称为“神经阻滞剂恶性综合征”的疾病),应立即告知医生,因为可能需要紧急治疗。

参考文献:

 [1] Grace JB, Thompson P. Neuroleptic malignant like syndrome in two patients on cholinesterase inhibitors. Int J Geriatr Psychiatry. 2006; 21: 193-194.

[2] Warwick TC, Moningi V, Jami P, Lucas K, Molokwu O, Moningi S. Neuroleptic malignant syndrome variant in a patient receiving donepezil and olanzapine. Nat Clin Pract Neurol. 2008; 4: 170-174.

[3] Ohkoshi N, Satoh D, Nishi M, Shoji S. Neuroleptic malignant-like syndrome due to donepezil and maprotiline. Neurology. 2003; 60: 1050-1051.

[4] Matsumoto T, Kawanishi C, Isojima D, Iseki E, Kishida I, Kosaka K. Neuroleptic malignant syndrome induced by donepezil. Int J Neuropsychopharmacol. 2004; 7: 101-103.

EMA网站)

 

欧盟评估左旋多巴、多巴胺激动剂等药品的冲动控制障碍的风险

欧洲药品管理局(EMA)药物警戒工作组(PhVWP)在20127月发布的药物警戒评估报告中称,无论用于何种适应症,接受正常剂量的左旋多巴和/或多巴胺激动剂治疗的患者都可能发生冲动控制障碍(ICDs)的行为症状。应对患者定期监测ICDs症状,包括病态赌博、性欲亢进、性欲增强、强迫性购物或消费以及强迫性暴饮暴食。

左旋多巴和多巴胺激动剂自20世纪70年代上市以来,一直作为多巴胺的替代物用于帕金森病的治疗。帕金森病是大脑某一部位神经细胞丢失导致脑内神经递质多巴胺数量降低而引起的一种疾病。一些含左旋多巴或多巴胺激动剂的药品还被授权用于帕金森病之外的其他适应症。左旋多巴可以单用,也可以与各种代谢抑制剂联合使用,包括儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂。COMT是体内一种降解多巴胺的酶。

PhVWP称,目前已可获取关于与左旋多巴和/或含多巴胺激动剂药品相关的冲动控制障碍风险的累积数据,其中描述的一些ICDs尚未纳入这些产品的产品信息,并且数据提示ICDs可能发生于除帕金森病之外的适应症治疗中。因此,PhVWP同意评估这些数据,从而保证产品信息包含可获取的最新证据。评估的数据包括自发报告、发表的病例报告以及关于左旋多巴和多巴胺激动剂与ICDs风险的研究的数据,尤其是目前尚未列入产品信息的以及非帕金森适应症的ICDs风险数据。评估的药物包括:左旋多巴,多巴胺激动剂阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、培高利特、吡贝地尔、普拉克索、喹高利特、罗匹尼罗和罗替戈汀,以及COMT抑制剂苄丝肼、卡比多巴、恩他卡朋和托卡朋。

PhVWP认为,无论适应症如何,在接受正常剂量左旋多巴和/或多巴胺激动剂治疗的患者中,可能发生ICDs的一系列行为症状。报告的症状包括病态赌博、性欲亢进和性欲增加,而多数含左旋多巴或多巴胺激动剂产品的产品信息中已包含这些症状。另外,报告的症状还包括强迫性购物或消费以及强迫性暴饮暴食,而这些症状尚未被纳入多数产品的产品信息中。PhVWP建议对上述纳入评估的药品的产品特征摘要(SmPC)和包装说明书(PL)做以下更新:

SmPC 章节4.4(警告和注意事项)中纳入:

应对患者常规监测冲动控制障碍的发生;患者和护理人员应了解,在接受多巴胺激动剂(和/或其他包含左旋多巴的多巴胺能药物)治疗的患者中,可能发生冲动控制障碍的行为症状,包括病态赌博、性欲增加、性欲亢进、强迫性购物或消费和强迫性暴饮暴食;如发生此类症状,建议对治疗进行重新评估(或建议应考虑减低剂量/逐渐停药)。

SmPC 章节4.8(不良反应)中纳入:

    冲动控制障碍:在接受多巴胺激动剂和/或其他包含左旋多巴的多巴胺能药物治疗的患者中,可能发生病态赌博、性欲增加、性欲亢进、强迫性购物或消费和强迫性暴饮暴食(见SmPC章节4.4)。

PL 章节2中纳入:

如患者、家庭成员或护理人员注意到患者发生某种反常的行为冲动或渴望,或患者无法抗拒进行某些可能伤害到自己或他人的行动的冲动、驱使或诱惑,应告知医生;这些行为被称为冲动控制障碍。可能包括成瘾性赌博、暴饮暴食或无节制地消费、性冲动异常增高以及性观念或性体验增高;医生可能需要对治疗进行重新进行评估。

PL 章节4中纳入:

患者可能会发生以下不良反应:无法抗拒进行一种可能有害行动的冲动,可能包括:不计个人或家庭后果的强烈的赌博冲动;性兴趣和行为改变或增加,并对个人或他人造成很大影响,例如,性冲动增加、无法控制的过度购物或消费、暴饮暴食(短时间内进食大量食物)或强迫性进食(进食超过正常数量和超过满足饥饿感所需数量的食物),如发生以上任何一种行为,请告知医生;医生将讨论处理或减少症状的方法。

EMA网站)

 

欧盟发布关于吡美莫司批准适应证外使用的问题的信息

在更新风险管理计划(RMP)之后,PhVWP说明:吡美莫司批准适应证之外的使用进行了回顾。吡美莫司是一种外用的钙调神经磷酸酶抑制剂,被批准用于年龄32岁,且不建议或无法使用(对皮质类固醇激素不耐受或缺乏疗效)外用皮质类固醇激素的轻至中度特应性皮炎患者的治疗。该产品适用于经过长期治疗的面部和颈部区域皮肤疾病。

RMP中已经提到,由于具有免疫抑制效应,因此吡美莫司在应用中可能存在恶性疾病风险增高的风险。上市许可证持有人必须每年提交一次更新的RMP。与这一安全性问题密切相关的是,应考虑对批准适应症外皮肤疾病使用的问题,尤其是2岁以下儿童的超适应症使用问题。

因此,PhVWP回顾了最新提交的RMP中的数据,并认为批准适应证之外使用的程度仍相当普遍。自2009年至2010年的处方数据显示,特应性皮炎的处方仅占总处方数的62.7%。总体上,EU范围内的超适应症处方数平均减少了24%,由2009年的378,901减至2010年的287,505。但在一些成员国,超适应症处方数有所增加,增幅介于2%~19%之间。估计2010EU2岁以下患者中的超适应症处方数平均占总处方数的4.4%EU各成员国之间存在很大差异,一些成员国授超适应症使用显著增加,另一些成员国则显著减少。

由于在一些成员国持续存在超适应症使用情况,PhVWP认为,有必要强调已批准的适应证,不鼓励在特应性皮炎适应证之外的皮肤病变中的使用,更不鼓励在2岁以下患者的批准的或未批准的适应证以外的皮肤疾病中使用。由于特别关注对2岁以下儿童中的超适应症使用情况,PhVWP建议要求上市许可证持有人考虑进一步的风险最小化措施,以减少吡美莫司在这一年龄组中的使用。

                                                                EMA网站)

 

欧盟发布曲马多的中枢神经系统不良反应的风险以及在老年和肝肾功能受损患者中的剂量调整信息

曲马多是一种作用于中枢的阿片类镇痛药,机制为抑制神经元去甲肾上腺素的再摄取和增强5羟色胺的释放,临床用于中至重度疼痛的治疗。在评估了意大利主管当局进行的与曲马多相关的安全性回顾之后,PhVWP同意评估曲马多相关的安全性问题,包括老年和肝肾功能不全患者中的剂量调整以及癫痫、5羟色胺综合征、自杀意念和行为等不良反应。评估的数据包括临床和药代动力学试验数据、定期安全性更新报告(PSUR)以及最初上市许可证持有人提供的自发不良反应报告。并向最初上市许可证持有人发送了两个问题清单,对其回应(包括对医学文献的回顾)也进行评估。

评估结果

75岁以上患者的剂量调整问题

纳入老年患者的临床试验的数据中未表明这一年龄组中不良事件发生频率高于其他年龄组。并且,这些数据提示,不同年龄组中达到理想的疼痛缓解效果且不良反应最少所需的每日剂量相似。

在年龄低于75岁的患者中,未显示年龄对曲马多的药代动力学存在显著性影响。但在年龄超过75岁的患者中,曲马多的清除半衰期延长了大约15%,并且曲线下面积(AUC)增加了大约50%,受试者之间的变异度较高。在年龄超过75岁的患者中,平均最大血浆浓度增加了30%,对于一些患者,可能代表药物过量。

在这些数据基础上,PhVWP的结论为:未证实对于年龄超过75岁的患者减低整体剂量的建议是合理的。尤其认为,美国的曲马多处方信息中建议的将最大每日剂量降至300 mg的做法是没有科学依据的。

PhVWP认为,当前在EU经过授权的含曲马多药品的最初产品特征总结(SmPC)中都已通过如下建议提及75岁以上患者中清除半衰期可能延长的问题:“必要时,可根据患者的需要,延长用药间隔”。根据目前可获取的数据,尚无法针对用药间隔延长提出更精确的建议。

总体上,PhVWP认为降低最大每日剂量或指定特定的用药间隔可能导致一些75岁以上患者用药剂量不足。

对于肝脏或肾脏功能受损患者的剂量调整问题

临床试验和PSURs的描述中,均未见对于肝脏或肾脏功能受损患者存在特殊风险。在肾功能受损患者中,平均最大血浆浓度增加了大约20%AUC增幅较大,且终末半衰期延长。但受试者间的变异度较高,并且未发现肾脏受损程度与AUC或终末半衰期之间存在任何关系。

在任何程度肝脏受损患者中,最大血浆浓度最多增加50%,对于某些患者,这可能代表药物过量。在仅有轻至中度受损的患者中,观察到的增幅较小。平均AUC和终末半衰期增幅也较大,最大增幅达200%。在肝脏受损程度(Child Pugh分级AB)与平均AUC和终末半衰期之间似乎存在一定关系。但在肝脏受损患者中,受试者间的药代动力学参数变异度较高。未见各种程度肝脏受损与平均AUC增加和终末半衰期延长之间的清晰关系。

基于上述数据,PhVWP的结论为:在肾脏或肝脏受损患者中,未能证实总体剂量降低、降低最大每日剂量或延长用药间隔的做法是合理的。特别是,对于肾小球滤过率(GFR)低于30 ml/min以及患有肝硬化或严重肝功能不全的患者给予特殊建议似乎是没有科学依据的。认为在当前的发起人SmPC中已提及肾脏或肝脏受损患者可能发生清除半衰期延长的问题,包含在下面这一条建议中:“应根据患者需要,认真考虑对于这些患者是否需要延长用药间隔”。根据目前可获取的数据,尚无法针对用药间隔延长提出更精确的建议。

总体上,PhVWP认为降低最大每日剂量或特定的用药间隔可能导致一些肾脏或肝脏受损患者用药剂量不足。

总体用药建议

PhhWP指出,当前的发起人SmPC已包含介绍性说明,在SmPC的章节4.2中提到“应根据疼痛程度和个体患者的敏感性调整剂量”。并且在4.2节关于成人和12岁以上青少年的声明中进一步指出“一般应选择最低的有效镇痛剂量”。PhVWP的结论为,在介绍性说明语句之后应纳入后面一项建议。药物剂型对一般人群和肾脏或肝脏受损患者用药的影响现有的含曲马多药品包括速释或缓释剂型。因为上述关于用药的结论都是一般性的,因此适用于速释和缓释剂型。

在使用缓释剂型的情况下,延长用药间隔可能意味着曲马多每日仅使用一次,而非两次。关于肾脏或肝脏受损的患者,PhVWP指出,在当前的缓释剂型发起人SmPC中包含如下声明“对于严重肾和/或肝功能不全的病例,不建议使用曲马多缓释片剂。”抽搐风险除当前发起人SmPC中描述的抽搐风险增高患者人群外,PhVWP确定同时使用某些合并用药的患者因药物相互作用而致抽搐风险增高。以下活性药物成分在SmPC的章节4.5中并未明确指出,但这些药物成分与导致2份以上自发不良反应病例报告中发生抽搐的药物相互作用相关,包括安非他酮、米氮平、四氢大麻酚和文拉法辛。

PhVWP的结论为,在SmPC的章节4.5中应增加安非他酮、米氮平和四氢大麻酚和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物(SNRI),SNRI类药物中包括文法拉辛和度洛西汀,也有报告称这些药物可与曲马多发生相互作用并导致抽搐。目前,对于收到不超过2份惊厥报告的已知可能降低癫痫发作阈值的药物成分的分析中,未发现更多需要纳入SmPC章节4.5的药物种类或单一药物成分。但PhVWP的结论为,对于所有涉及惊厥的病例,应进行持续密切监测,在之后的监测中,如发现有必要,应在SmPC章节4.5中增加更多药物种类或药物成分。

5羟色胺综合征的风险

文献回顾提示,除与5羟色胺能药物同时使用之外,发现无一患者人群5羟色胺综合征的风险增高。下列合并使用的活性药物成分或药物种类具有5羟色胺能活性,并发现在与曲马多同时使用时报告有2个以上的5羟色胺综合征病例:选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、SNRI、米氮平、三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶(MAO)抑制剂。

PhVWP指出,SSRIMAO抑制剂已被纳入SmPC章节4.5中的5羟色胺能药物,且鉴于与曲马多发生相互作用的病例报告数较多,认为应将SNRI、米氮平和TCA也增补到章节4.5中。目前,对于收到不超过25羟色胺综合征病例报告的5羟色胺能药物的分析中,未发现更多需要纳入SmPC的章节4.5的药物种类或单一药物成分。

此外,PhVWP认为,对于所有与5羟色胺综合征相关的病例,应继续进行密切监测,在之后的监测中,如发现有必要,应在SmPC章节4.5中增加更多药物种类或药物成分。PhVWP同意接受最初上市许可证持有人提出的建议,用Hunter5羟色胺毒性标准[1]取代SmPC章节4.5中的5羟色胺综合征症状。但建议使用Hunter标准的更简化表现形式。

自杀意念和行为的风险

PhVWP认同目前的数据不支持曲马多与自杀意念或行为之间存在因果关系。

PhVWP 认为,产生这种信号的最可能的原因为:(慢性)疼痛患者发生自杀行为的风险增高。并且,在很大比例的自杀意念或行为的病例报告中,患者同时在使用抗抑郁药(提示有抑郁症病史)和/或有精神疾病的病史。精神疾病(尤其是抑郁症)与自杀行为风险增高相关。

此外,一部分病例报告中,存在这样一种可能性:患者单纯使用曲马多或将曲马多与其他药物联合作为一种实施自杀的方式。支持这一解释的理由包括:很大比例的病例中,报告仅使用曲马多一次,并且发现报告不相称的与自杀行为(而非自杀和自我伤害意念或自杀性抑郁症)密切相关的医学事件。同样,曲马多与5羟色胺转运蛋白结合或抑制5羟色胺转运蛋白的能力较低,不支持曲马多发挥与SSRI相似效应的理论,因此,不能认为曲马多与SSRI具有相似的自杀风险。

PhVWP的结论为,考虑到其他一些有可能导致自杀发生的药物处方信息中并无相似警告,也并无证据显示曲马多治疗中自杀行动的发生频率增加,故认为,2010年加入美国处方信息的对于曲马多在自杀、情感障碍或抑郁症患者中的使用警告,在目前看来是不必要的。

对于产品信息的建议

鉴于上述结论,PhVWP建议应更新在EU经过授权的所有含曲马多产品的产品信息,并纳入以下内容。

SmPC章节4.2中加入:

-应根据疼痛严重程度和个体患者的敏感性调整剂量,一般应选择最低的有效镇痛剂量;

-对于年龄不超过75岁且无肝脏或肾脏功能不全临床表现的患者,一般不需进行剂量调整;在年龄超过75岁的老年患者中,药物清除可能减缓;因此,如有必要,可根据患者需要延长用药间隔;

- 在肾脏和/或肝脏功能不全的患者中,药物清除减缓,应根据患者需要,认真考虑是否需要延长用药间隔。

SmPC章节4.5中增加:

- 曲马多可能诱导抽搐,并增强SSRISNRITCA、抗精神病药和其他降低癫痫发作阈值药物(如安非他酮、米氮平、四氢大麻酚)诱导抽搐的能力;

- 同时使用曲马多和5羟色胺能药物,如SSRISNRIMAO抑制剂(见SmPC的章节4.3)、TCA和米氮平可能会导致5羟色胺毒性,如观察到下列表现之一,可能为发生5羟色胺综合征:自发阵挛,诱导或眼阵挛并伴有激动或出汗、震颤和反射亢进,肌张力增高和体温> 38°C以及诱导或眼阵挛;停用5羟色胺能药物通常会迅速改善;根据症状的类型和严重程度决定治疗。

在包装说明书中增加:

- 应根据疼痛严重程度和个体患者的敏感性调整剂量;一般应选择最低的有效镇痛剂量;

- 在老年患者(年龄超过75岁)中,曲马多的排除可能减缓;医生可酌情建议延长用药间隔;

- 严重肝脏和/或肾脏功能不全的患者禁用曲马多;如为轻度或中度功能不全,医生可建议延长用药间隔;

- 如患者同时接受可能导致抽搐的药物(如一些抗抑郁药或抗精神病药)治疗,发生不良反应的风险增加;如患者同时服用曲马多和上述一种药物,发生抽搐的风险可能增高;如患者正在服用某些抗抑郁药,医生应告知患者是否适于使用曲马多;曲马多与这些药物发生相互作用,患者可能发生下列症状:如非自主的有节律肌肉收缩(包括控制眼部运动的肌肉)、情绪激动、过度出汗、震颤、反射亢进、肌张力增加、体温升高达到38°C以上。

参考文献:

[1] Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM. 2003; 96: 635-642.

EMA网站)

 



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