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药物警戒快讯

                    2012515

                5期(总第109期)

 

内容提要

加拿大警示米诺环素在青少年中引起药物性红斑狼疮和自身免疫性肝炎

英国警示托伐普坦有导致血清钠升高过快及严重神经系统不良事件的风险

加拿大发布芬太尼与5-羟色胺能药物同时使用可能导致5-羟色胺综合症

澳大利亚发布局部使用去氧肾上腺素导致肺水肿的风险

欧盟评估5-羟色胺受体抑制剂对动物精子质量影响及与人类的相关性


 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn


加拿大警示米诺环素在青少年中引起药物性红斑狼疮

和自身免疫性肝炎

 

    米诺环素是一种具有抗菌和消炎双重特性的第二代四环素。目前在加拿大用于治疗各种感染。由于痤疮的发病机制包括细菌增殖(痤疮丙酸杆菌)和炎症,因此,常超适应症处方口服抗菌药(如四环素)用于治疗中度至重度痤疮。口服抗菌药通常至少需要六周才可看到治疗效果,且治疗可持续数个月。

自身免疫性疾病如红斑狼疮和自身免疫性肝炎与使用一些健康产品(包括米诺环素)有关。当这些疾病与药物使用相关时,虽然作用机制不是很清楚,但通常与长期用药有关。系统性红斑狼疮是最常见的自身免疫性疾病之一,这些病例中的10%与药物使用相关。药源性红斑狼疮能够产生包括肌痛、关节痛和浆膜炎在内的症状,及炎症标志物升高和抗核抗体异常。米诺环素诱导的自身免疫性肝炎与自身免疫性肝炎有许多相似特征,如存在抗核抗体和抗平滑肌抗体、免疫球蛋白水平升高和组织学特征。

通常认为米诺环素引起药物性红斑狼疮的风险较低。然而,与长期使用米诺环素相关的药物性红斑狼疮和药物性自身免疫性肝炎之间的临床表现有显著的交叉。而且,米诺环素诱导红斑狼疮和自身免疫性肝炎证据充分。

截至2011930日,加拿大卫生部收到怀疑与使用米诺环素相关的在青少年中发生的4例药物性红斑狼疮和3例自身免疫性肝炎报告,所有不良反应均是严重不良反应,均使用米诺环素治疗痤疮,发生时间在2004年和2009年之间(详见表1)。

 

1:截至2011930日报告至加拿大卫生部的7例怀疑与使用米诺环素治疗青少年痤疮发生的药物性红斑狼疮和自身免疫性肝炎的报告汇总

病例

年龄/性别

不良反应 (AR)

暴露持续时间

结局

1

15/女性

药物性红斑狼疮

20个月

康复

2

15/女性

药物性红斑狼疮

5个月

康复

3

16/女性

药物性红斑狼疮

9个月

未康复

4

17/女性

药物性红斑狼疮

3

康复

5

16/男性

自身免疫性肝炎

8个月

康复

6

15/女性

自身免疫性肝炎

2

康复

7

18/男性

自身免疫性肝炎

未指明

康复

 

200620072011年还报告了3例病例,但并未列在上述表格内,主要是由于3例报告均未确诊,其中前两个病例是药物性红斑狼疮,第3个病例是自身免疫性肝炎。首个病例是在一位15岁女孩服用米诺环素18个月后发生了药物性红斑狼疮常见的实验室结果异常(抗核抗体阳性)和关节痛。第2个病例也是一位15岁的女孩,使用米诺环素12个月后发生了类系统性红斑疾病。第3个病例是一位14岁女孩服用米诺环素14个月后出现了肝炎、多关节痛和多发性关节炎,据报告是发生了自身免疫性疾病。

米诺环素诱导的红斑狼疮是发生在接受痤疮治疗的健康青少年中的严重不良反应。他们的临床症状在停药后常可逆转。然而,如果未意识到米诺环素可引起自身免疫性肝炎,且持续药物暴露,则可能发展为肝纤维化和慢性肝病。医务人员应注意与长期使用米诺环素相关的自身免疫性疾病的风险。

(加拿大卫生部)

 

英国警示托伐普坦(Samsca)有导致血清钠升高过快及

严重神经系统不良事件的风险

托伐普坦(Samsca)是一种选择性血管加压素V2-受体拮抗剂。于2009年在英国注册,用于治疗继发的抗利尿激素分泌(SIADH)不足的低钠血症成人患者,剂量为15–60 mg 每日一次。

血清钠升高过快的风险

托伐普坦在不影响钠排泄的情况下增加游离水清除,从而提高血清钠水平。然而,有报告显示托伐普坦在纠正血清钠超出建议速率的患者中发生了严重神经系统不良事件(见下文:给医务人员的建议)。血清钠合理增加速率的进一步信息也在给医务人员建议中有所阐述。

应密切监测托伐普坦治疗患者的血清钠浓度,尤其是基础血清钠非常低(<120 mmol/L)的患者,或脱髓鞘综合症风险增加(如缺氧、酗酒或营养不良)的患者。

上述建议已在更新的托伐普坦产品信息中体现。

与钠含量高的药物或其他治疗低钠血症药物的相互作用

当托伐普坦与钠含量高的药物或其他治疗低钠血症的药物(例如生理盐水或高渗盐水)同时应用时也会有血清钠快速升高的风险。因此不建议联合应用这些药物。

与血管加压素类似物的相互作用

除了其对肾小管的作用,托伐普坦还对参与凝血因子(如von Willebrand因子)释放的血管加压素V2-受体有阻碍作用。因此,托伐普坦可能会与用于预防或控制出血的血管加压素类似物(如去氨加压素)发生相互作用,使其作用降低。

 

给医务人员的建议:

    ●  血清钠增加过快是有害的,会造成渗透性脱髓鞘,从而导致构音障碍、缄默、吞咽困难、嗜睡、情感改变、痉挛性四肢瘫痪、癫痫发作、昏迷,甚至死亡。

    ●  建议在托伐普坦治疗期间密切监测血清钠,尤其是在基础血清钠浓度非常低(<120 mmol/L)的患者中,或在脱髓鞘高危患者中(例如缺氧、酗酒或营养不良的患者)。

    ●  在给药的最初6小时钠纠正超过6 mmol/L ,或在最初612小时超过8 mmol/L可能都太快了;建议密切监测这些患者的血清钠并给予低渗溶液。

    ●  若在24小时内血清钠增加超过12 mmol/L ,或在48小时内超过18 mmol/L ,则应中断或中止托伐普坦治疗,随后给予低渗溶液。

    ●  不建议托伐普坦与钠含量高的药物或用于治疗低钠血症的药物(例如生理盐水或高渗盐水)同时应用。

    ●  当在使用血管加压素类似物(如去氨加压素)预防或控制出血的患者中给予托伐普坦时,会减弱血管加压素类似物的作用。

(英国MHRA网站)

 

加拿大发布芬太尼与5-羟色胺能药物同时使用可能导致

5-羟色胺综合症

 

5-羟色胺综合症是一种潜在威胁生命的不良反应,可能被预防和治愈。其常被描述为精神状态改变、自主神经过度兴奋和神经肌肉异常的临床三联症。然而,上述症状并非在所有该类患者中均出现。根据通常认为是优先诊断工具的Hunter 5-羟色胺毒性标准,阵挛(自发、诱导和眼部)是确诊的最重要体征。直接或间接将突触内5-羟色胺增加至危险水平会诱导5-羟色胺综合症。此综合症通常发生在通过不同机制影响5-羟色胺神经传递的多种药物中。成功治疗5-羟色胺综合症需要增强预防、认识和快速治疗的临床意识。

芬太尼是一种人工合成的阿片类受体激动剂,作为麻醉辅助用药及一般外科手术和剖宫产的术后疼痛治疗。还用于不能通过其他途径治疗的持久性、中度至重度疼痛及癌性爆发痛的治疗。不同给药途径的芬太尼被广泛用于各种临床实践。肠外给药产品自1967年已在加拿大上市销售。

当芬太尼单独使用时,尚不知其是否能引起5-羟色胺综合症。然而,当芬太尼与5-羟色胺能药物同时使用时,可能与5-羟色胺综合症相关。尚未完全了解芬太尼引起5-羟色胺综合症的机制。芬太尼属于阿片类镇痛药,被称为苯基哌啶类(其中也包括度冷丁、曲马多、美沙酮和右美沙芬),这些均被认为是弱的5-羟色胺再摄取抑制剂。然而,缺乏芬太尼5-羟色胺转运体亲和力的数据。

截至2011930日,加拿大卫生部收到5例芬太尼与一种5-羟色胺能药物同时使用且视为疑似药物导致5-羟色胺综合症的报告(表1),所有病例均在过去10年发生,这些病例中的1例是致死性的。共公布了10例病例(包含提交给加拿大卫生部5例中的1例),其中8例是在过去4年期间公布的。然而,文献中无对此论题的研究。

 

1: 截至2011930日提交至加拿大卫生部的5例芬太尼与一种5-羟色胺能药物同时使用且视为疑似药物导致5-羟色胺综合症的报告汇总*

病例

年龄/性别

芬太尼给药途径

适应症

结局

与具有5-羟色胺能作用的药物同时使用

1

49/女性

静脉给药

麻醉:心脏手术

康复

帕罗西汀、氟伏沙明、度冷丁、亚甲蓝

2

38/女性

透皮贴剂

镇痛:慢性疼痛综合症

未知

舍曲林

3

51/男性

透皮贴剂

镇痛:背痛

康复

文拉法辛

4

27/男性

透皮贴剂

未知

康复

文拉法辛

5

74/女性

未知

未知

死亡

帕罗西汀

*这些数据不能用于确定不良反应发生率,这是由于不良反应报告不完全且既未考虑患者暴露也未考虑药物上市的时间长短。
±
未包含其他通常未知是否能产生5-羟色胺能活性的药物

 

当患者同时暴露于5-羟色胺能药物和芬太尼时,会出现许多临床状况,这些可能会导致潜在威胁生命的5-羟色胺综合症。加拿大卫生部正在审查芬太尼和5-羟色胺综合症相关性的现有证据并将传达新安全性信息或采取相应举措(如有)。加拿大卫生部鼓励医务人员和患者向其报告疑似与使用芬太尼相关的任何5-羟色胺综合症病例。

 

(加拿大卫生部)

 

 

澳大利亚发布局部使用去氧肾上腺素导致肺水肿的风险

 

    澳大利亚医疗产品局(TGA)发布《药物安全性信息更新》,提醒医务人员局部使用去氧肾上腺素同时使用β受体-阻滞剂时,存在发生严重全身性不良反应(包括肺水肿)的潜在风险。

    风险证据

    去氧肾上腺素(别名:苯福林、苯肾上腺素)是一种α受体激动剂,在耳鼻喉外科手术中用作局部血管收缩剂,在眼科手术中用作瞳孔扩张剂。已公布的病例报告显示,发生肺水肿的患者与围手术期局部使用去氧肾上腺素相关。在大多数病例中,肺水肿均发生在使用β受体-阻滞剂试图纠正可能由说明:去氧肾上腺素全身吸收引起的高血压的之后。

    已发布的指导原则

    局部使用去氧肾上腺素引起四岁儿童在手术中死亡后,纽约州卫生部起草了指导原则1。该指导原则建议:

  ●  应给予最低有效剂量的局部去氧肾上腺素,以减少发生全身不良反应的潜在风险

  ●  不应使用β受体-阻滞剂和钙离子阻滞剂治疗α受体激动剂引发的高血压(全身性吸收的结果)

  ●  在手术部位给予去氧肾上腺素(或其他药物)前,应咨询麻醉师。

 

参考文献

1. Groudine SB, Hollinger I, Jones J, DeBouno BA. New York State Guidelines on the topical use of phenylephrine in the operating room. Anaesthesiology 2000;92:859-64.

(澳大利亚TGA网站)

 

欧盟评估5-羟色胺受体抑制剂对动物精子质量影响及

与人类的相关性

 

欧盟人用药物警戒工作组近期对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)对精子质量及男性生育能力的影响进行了评估,并发布在20123月的评估报告中。欧盟要求更新产品信息,以反映动物研究结果提示SSRI可能会影响精子质量,但并未观察到其在人类中对男性生育能力有影响。建议患者不应依据这些研究结果停用SSRI,若有顾虑,应与他们的医生联系。

在一些研究发表后,人用药物警戒工作组已进行了一个关于帕罗西汀对精子质量和对男性生育能力影响的评估,评估的数据包括医学文献、临床研究和原研药上市许可持有者的临床安全性数据库。2010年对帕罗西汀的产品信息进行了更新,此更新反映了当时对此药物可获得和信息。但对帕罗西汀的医学文献回顾不足以得出其他SSRI在抑郁症、强迫症和焦虑症的治疗中也具有类效应,这是由于在期刊上不同SSRI的观察结果不同。因此,药物警戒工作组同意对所有与这个问题相关的数据进行重新审查,以确定这是否是一个类效应。

欧盟要求西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明和舍曲林的原研药上市许可持有者提交所有临床试验、非临床(动物)研究、观察性研究和自发报告的数据,以及对精子质量(即精子完成受精的能力)和男性生育能力影响的数据综述。帕罗西汀的数据先前已被要求提交和评价。所有这些数据显示了除舍曲林外的其他SSRI对动物精子质量的损伤及其对雄性动物生育能力的研究结果,如下所示:

    ●  对于氟伏沙明,当活性物质血浆水平高出人类临床使用中达到水平的三倍时观察到不良影响,由于个体差异,不能完全排除临床相关性。未提供关于氟伏沙明对人类生育能力影响的临床数据。

    ●  对于西酞普兰,当活性物质水平超过人类临床使用中达到水平时观察到影响。临床数据不能确认西酞普兰在人类中的反应,且亦未确认艾司西酞普兰在人类中的反应。

    ●  对于氟西汀,动物研究显示其可能对精子质量有影响,但仅在其剂量高于最大耐受剂量时观察到其对雄性生育能力的影响。这些结果并未得到人类临床数据的证实。

药物警戒工作组认为,虽然动物试验数据间有差异,但总体而言,这些动物研究显示SSRI可能会影响精子质量。在动物模型中,大多数SSRI在其血清水平超过人类临床使用水平时与对雄性生育能力的影响有关。有少数患者病例报告描述了SSRI对精子质量的影响。在这些罕见病例中,该影响是可逆的。未在人类中专门进行对男性生育能力影响的研究观察,但在现有临床数据中未观察到与SSRI相关的人类男性生育能力损伤。

药物警戒工作组总结其评估结果,建议在欧盟批准上市的包含酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林的所有药品均应包括上述SSRI对精子质量和男性生育能力影响的信息。因此,应对药品特性摘要(SPC)的临床前安全性数据部分和关于生育能力的部分进行更新,更新的内容应分别根据每种活性物质的已有数据,并声明在人类中观察到的对精子质量影响(若存在的话)是可逆的,以及至今在人类中未观察到其对男性生育力的损害。

(英国EMA网站)

 

 

 



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