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 药物警戒快讯

                    20071230

                18期(总第49期) 

 

内容提要

罗氏公司警告吗替麦考酚酯致畸风险
罗氏公司对吗替麦考酚酯引起的白质脑病进行评估
美国FDA发布关于头孢吡肟的早期安全警示
美国FDA发布伐伦克林的早期安全警示
欧盟建议暂停含卡立普多的产品
加拿大药品不良反应监测计划更名为加拿大警戒

 

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

 

罗氏公司警告吗替麦考酚酯致畸风险

200710月,罗氏公司发布了告医疗卫生人员的信,警告在妊娠期间使用吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,商品名:骁悉/CellCept)可能增加流产和先天性畸形的风险,并更新了药品说明书。

吗替麦考酚酯是一种免疫抑制剂,可抑制淋巴细胞的增殖功能,用于预防同种异体肾脏、心脏或肝脏移植患者的器官排斥反应,多与环孢素和皮质类固醇联合使用。

此次说明书变更是基于美国全国移植后妊娠登记处(United States National Transplantation Pregnancy RegistryNTPR)提供的数据和其他收集到的妊娠期女性全身暴露于吗替麦考酚酯的上市后数据。根据NTPR的数据和罗氏公司遍布全球的不良事件报告系统,在妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能会增加妊娠前三个月发生流产的风险和先天性畸形的风险,特别是包括兔唇和颚裂在内的外耳和其它面部畸形,以及肢体远端、心脏、食道和肾脏的畸形。

200612月,NTPR公布的前瞻性研究发现,24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯的治疗期间共报告了33次妊娠,其中15次自然流产(45%),其余18次产下婴儿并成活。在这18名婴儿中,有4人出现了结构畸形(structural malformation)(22%)。

在有关77名妇女妊娠期间全身暴露于吗替麦考酚酯的上市后数据中(从1995年到2007年),25名发生自然流产,14名婴儿或胎儿出现畸形,其中6名为耳部畸形。这些上市后数据均属于自愿报告,由此评估不良事件的发生率不一定准确。

在临床前动物生殖毒性研究中也曾观察到类似的结构畸形。在吗替麦考酚酯的开发过程中,进行了动物生殖毒性的研究,评估了发生出生缺陷的可能性,结果表明,即使未发生母体毒性,胚胎吸收和畸形的发生率也有所增加。根据体表面积进行换算,雌性大鼠和家兔接受的吗替麦考酚酯的剂量分别相当于人类肾脏和心脏移植患者建议剂量的0.020.9倍。在子代大鼠中,发生的畸形包括无眼、无下颌和脑积水。在子代家兔中,发生的畸形包括心脏异位、肾异位、膈疝和脐疝。

更新的说明书将该药的妊娠类别从C类(不能排除对胎儿产生伤害的风险)改为D类(存在对胎儿产生风险的阳性证据)。在黑框警告部分提示:“育龄女性用药者必须采取避孕措施,医生应告知女性患者,妊娠期间使用骁悉可能增加流产和先天畸形的风险”。在注意事项/妊娠部分提示:“从上市后数据和美国全国移植后妊娠登记处所提供的资料来看,骁悉对人类胎儿产生风险的阳性证据与在动物生殖毒性研究的结果相似,因此将妊娠类别改为D”。

罗氏公司警告,治疗开始前一周,育龄女性的血清或尿妊娠试验结果应该为阴性,灵敏度至少为25mIU/mL。除非获得了阴性的妊娠试验结果,否则不得使用吗替麦考酚酯进行治疗。服用吗替麦考酚酯的育龄女性(包括青春期女性和围绝经期女性)必须接受避孕咨询服务,并且采取有效的避孕措施。在吗替麦考酚酯治疗开始前4周,患者就应严格避孕。在治疗期间和停用吗替麦考酚酯后6周内,患者应继续采取避孕措施。应告知患者吗替麦考酚酯可能降低口服避孕药中激素的血药浓度,理论上可能降低避孕药物的有效性。计划怀孕的患者不得使用吗替麦考酚酯,除非使用其他免疫抑制剂不能得到有效的治疗。

(罗氏公司)

u 编者提示:

1、检索SFDA网站相关数据库,有关吗替麦考酚酯的国产批准文号有38个,进口批准文号20个。罗氏公司的吗替麦考酚酯(骁悉)在我国生产和进口。

2200710-11月,美国和英国药品监督管理部门网站也发布了吗替麦考酚酯类产品的致畸信息。

3、相关文献Sifontis et al. Pregnancy Outcomes in Solid Organ Transplant Recipients with Exposure to Mycophenolate or Sirolimus. Transplantation 2006,82:1698-1702.

 

罗氏公司对吗替麦考酚酯引起的白质脑病进行评估

因收到与吗替麦考酚酯(商品名:骁悉)相关的进行性多灶性白质脑病(PML)的报告,近期罗氏公司着手对此类事件进行了评估。

PML是一种罕见的中枢神经系统的进行性亚急性脱髓鞘病,常导致死亡或重度残疾。PMLJC病毒的活化引起,JC病毒是一种人多瘤病毒,在全球70-90%的成人体内潜伏。

目前,骁悉的药品说明书中已包括因免疫系统过分抑制导致感染易感性增加的警告,如机会性感染、致命性感染和脓毒症。此外,在不良事件部分已声明,有证据显示使用本品的患者会频繁地发生特定类型的感染,如机会性感染,所有移植患者的感染风险均有所增加,且随总体免疫抑制负荷的增加而加大。

罗氏公司对吗替麦考酚酯数据库进行了扩大搜索,并对文献进行了回顾。其中有10个病例被确诊为PML7个病例疑似为PML。罗氏公司评价结果认为:由于存在使用免疫抑制剂、基础疾病和潜伏期等复杂因素,难以建立吗替麦考酚酯单药与PML的因果关系;但是,基于某些病例的时间相关性,很难排除用药可能对疾病产生促进作用。

此外,欧洲药品管理局(EMEA)还对罗氏公司提出要求,要求罗氏公司对与使用骁悉相关的BK病毒性肾病/多瘤病毒相关性肾病进行累积回顾(BK病毒是一种与JC病毒有近缘关系的人多瘤病毒),因为EMEA在欧洲警戒(Eudravigilance)数据库中发现了潜在的安全性信号。

(罗氏公司)

 

美国FDA发布关于头孢吡肟的早期安全警示 

20071114,美国食品药品监督管理局(FDA)发布了有关头孢吡肟的早期安全警示信息。

孢吡肟cefepime,商品名:马斯平/Maxipime是头孢菌素类广谱抗生素,用于治疗各种敏感菌引起的感染,属于β-内酰胺类抗生素。20075月《柳叶刀·传染病》杂志发表了一篇题为“头孢吡肟的疗效和安全性:系统评估和荟萃分析”的文章,提示使用头孢吡肟将导致死亡率增加(Yahav D, Paul M, Fraser A et al. Efficacy and safety of cefepime: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007; 7: 33848)。文章称,与其他β-内酰胺类抗生素相比,患者使用头孢吡肟导致总因死亡率(因所有原因发生的死亡率)增高(RR 1.2695% CI 1.081.49),并且对于发热性嗜中性白血球减少症患者来说风险更高(RR 1.4295% CI 1.09-1.84)。

FDA目前正在对该产品的安全性进行评估,并要求生产企业施贵宝公司提供更多的数据资料。此项评估为期4个月,届时FDA将公布评估结果和建议。在此期间,FDA提醒医护人员应注意头孢吡肟处方信息中的风险和效益信息,关注此新的荟萃分析结果。

FDA网站)

u编者提示:检索SFDA网站相关数据库,有关头孢吡肟的国产批准文号有57个,进口批准文号11个。施贵宝公司的头孢吡肟(马斯平)在我国进口。

 

美国FDA发布伐伦克林的早期安全警示

20071120,美国食品药品监督管理局(FDA)发布了有关伐伦克林(varenicline,商品名:Chantix)的早期安全警示信息。早期安全警示反映了FDA对已有数据的当前分析结果,并不意味着FDA已得出药品与所警示的安全性问题间存在因果关系的结论。

伐伦克林是一种帮助成人戒烟的药品,由辉瑞公司生产。根据FDA的要求,辉瑞公司近期提交了有关使用该产品导致自杀念头(想法)的不良反应报告。FDA目前正在审查这些报告。在发现一例患者使用该产品出现古怪行为(erratic behavior)后,FDA还要求公司提交所有类似的病例信息。

FDA药品审评和研究中心正在对伐伦克林所有的数据进行分析,该分析完成后,将公布分析结果和使用建议。当前,FDA建议对使用伐伦克林患者的行为和情绪进行监测,要求患者在出现行为或情绪变化时立即与医生联系。FDA还建议,由于收到一些患者服药后出现“困倦”的报告,患者在驾驶或操作机器的时候应提高警惕。

20071214,英国药品和健康产品管理局(MHRA)也发布了有关使用伐伦克林出现自杀想法和企图的警告,并要求辉瑞公司对说明书进行修改,以反映这一新的安全性问题。

(美国FDA、英国MHRA网站)

编者提示:检索SFDA网站相关数据库,SFDA2006年批准了酒石酸伐伦克林(varenicline tartrate)的临床试验申请,目前尚未获得上市许可

       

欧盟建议暂停含卡立普多的产品

20071116,欧州药品管理局(EMEA)发布信息,建议其成员国暂停所有含卡立普多(carisoprodol)药品的上市许可。

卡立普多目前在欧盟12个成员国上市,用于治疗疼痛,尤其是急性腰背部疼痛。卡立普多作用于脑神经和脊索细胞,可引起肌肉松弛,从而缓解疼痛。该产品自1959年上市,包括片剂和复合片剂,为处方药。

20073月,挪威药品管理当局完成了对卡立普多的风险/效益评估。启动评估程序是因为发现该产品的成瘾和滥用风险增加,以及可引起器质性脑综合征(intoxication)和精神运动障碍(psychomotor impairment)。评估认为,卡立普多的风险大于效益,应该永久撤出挪威市场,并决定自200851日起撤销所有含卡立普多药品的上市许可。同时,挪威当局将此信息通知了EMEA的人用医药产品委员会(CHMP)。

CHMP对来自上市公司的资料、上市后不良反应报告、科学文献以及一项对自愿者血药浓度的研究进行评估后得出结论:卡立普多存在成瘾、滥用以及发生器质性脑综合征和精神运动障碍的风险,且在其适应症范围内有其他更安全的药品可以选择,因此,该药品风险大于效益,应在欧盟范围内暂停所有含卡立普多的产品。委员会还建议患者不要立即停药,应向医生和药师咨询替代治疗方案。

EMEA网站)

编者提示:检索SFDA网站相关数据库,卡立普多未获我国上市许可;2003-2005SFDA批准了复方卡立普多片、卡立普多片、卡立普多林待因片的临床研究申请。

     

加拿大药品不良反应监测计划更名为加拿大警戒

加拿大卫生部近日宣布,以“加拿大警戒”(Canada Vigilance)作为加拿大药品不良反应监测计划(Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program)的新名称。加拿大警戒是加拿大卫生部上市后监测计划,主要内容是收集和评估药品、生物制品、天然健康产品和放射性药物的不良反应报告。

地区不良反应监测办公室的名称也随之变更为“加拿大警戒地区办公室”(Canada Vigilance Regional Offices)。地区办公室与国家办公室(Canada Vigilance National Office)共同收集医疗卫生人员和消费者报送的报告。报告程序与以前相同,需要一份“加拿大警戒报告表”(Canada Vigilance Reporting Form),并从其网站获取相关信息。医疗卫生人员和消费者也可使用免费电话或传真报告。上市产品许可持有者则继续将报告直接递交至国家办公室。加拿大《食品药品管理法案与规章》(Food and Drugs Act and Regulations)中有关上市产品许可持有者的强制性报告规定目前没有变更。

(加拿大卫生部网站)

 

  美国成立风险交流咨询委员会。美国FDA近期宣布成立了一个新的咨询委员会――风险交流咨询委员会(Risk Communication Advisory Committee)。该委员会将就如何加强与公众的风险、利益信息交流向FDA提供建议。委员会主要职责包括:帮助FDA更好地理解信息交流的需求;建议FDA制定新的战略计划,以沟通产品风险和利益;向FDA推荐当前研究中有关风险、利益信息传达技巧,以及怎样将风险传达给易受伤害的听众。该委员会设15个投票席位,其中包括外部专家和公众。

(FDA网站)

 

 

  欧盟建议罗美昔布撤出欧洲市场。因为非甾体抗炎药罗美昔布(lumiracoxibPrexige)的严重肝损害反应,英国于20071119宣布暂停该产品的销售许可,欧盟其他一些国家也采取了类似的措施。20071213,经过对该产品的广泛评估,欧洲药品管理局(EMEA)发布消息,认为该产品风险大于利益,建议在欧盟范围内撤销所有含罗美昔布的产品。

(EMEA网站)

 



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