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药物警戒快讯

                    2007年11月6日

                15期(总第46期) 

 

内容提要

我国正逐步建立药品召回制度
美国FDA警告母亲服用可待因可能导致受哺婴儿致命副作用
美国修改氟哌啶醇说明书
美国FDA再次修改头孢曲松钠说明书
研究发现替诺福韦酯联合治疗引起肾损害

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国家药品不良反应监测中心

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国家食品药品监督管理局药品评价中心


我国正逐步建立药品召回制度

药品召回一直是国外药品监督管理部门和生产企业控制药品风险的重要手段之一。近几年来,我国的药品召回制度在各方的呼吁和药品监督管理部门的酝酿下,也即将浮出水面。

20077月,国务院出台了关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定,要求生产企业发现其产品存在安全隐患的,应主动召回。国家食品药品监督管理局也随后出台了相应的贯彻实施意见〔国食药监办〔2007541号〕,其中第七条规定:生产企业发现其生产的药品、医疗器械存在安全隐患,可能对人体健康和生命安全造成损害的,应当向社会公布有关信息,通知销售者停止销售,告知消费者停止使用,主动召回产品,并向药品监督管理部门报告,药品、医疗器械生产企业的销售者不履行有关义务的,由药品监督管理部门依照《特别规定》,责令生产企业召回产品、销售者停止销售,并对生产企业进行处罚。

2007919日,国家食品药品监督管理局制定的《药品召回管理办法(征求意见稿)》在网站公开征求意见。征求意见稿中,规定药品生产企业应当建立和完善药品召回制度,建立健全药品质量监测系统与药品不良反应监测系统,收集、记录药品的质量问题与药品不良反应信息。药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的产品可能存在安全隐患的,应当立即停止销售或者使用该药品,通知药品生产企业或者供货商,并向药品监督管理部门报告。

 征求意见稿将召回分主动召回和强制召回。根据药品安全隐患的严重程度,征求意见稿将药品召回分为一、二、三级,分别为:使用该药品可能引起严重健康损害或者死亡的;使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康损害的;使用该药品一般不会引起健康损害,但由于其他原因需要收回的。

(国家药品不良反应监测中心)

 

美国FDA警告母亲服用可待因可能导致受哺婴儿致命副作用

近期,美国食品药品监督管理局(FDA)发布关于可待因(codeine)的安全性信息,信息称哺乳母亲服用可待因可能导致婴儿发生严重副作用,这种对婴儿的副作用可能与哺乳母亲对可待因代谢异常有关。

去年,有医疗杂志报道,一个13天母乳喂养的婴儿死于吗啡过量,死亡婴儿的母亲为缓解外阴侧方切开手术疼痛使用了超于常规剂量的可待因。实验室检查显示在婴儿的血液中有高水平的吗啡含量,并且基因试验表明母亲对可待因代谢过快。

可待因已经在哺乳母亲中安全使用了很多年,医生为缓解患者疼痛常开具可待因处方,另外,可待因也是很多非处方药咳嗽糖浆中的成分之一。产后使用可待因缓解疼痛在临床上非常普遍,但受乳婴儿发生严重副作用的报道却很少见。可待因进入体内代谢转换为吗啡,如果药物在母体内代谢过快,受乳婴儿发生吗啡过量的风险就会升高。很多因素(包括基因构成) 能够影响可待因的代谢水平,一些肝酶发生变异的人可待因代谢可能更快或者更完全,这些人服用可待因后血液中有更高水平的吗啡,其中哺乳母亲乳汁中或许同样有高水平的吗啡,婴儿在食用吗啡含量较高的乳汁后可能导致严重甚至威胁生命的副作用。

据估计,人群中代谢过快变异的发生率为1%28%,代谢过快的人群服用可待因有较高发生不良事件的风险。任何人都可能是高速代谢的个体,唯一发现代谢水平的方式是进行基因测试。FDA能够测试一个人是否为快速代谢体质,但是使用该测试判断可待因的代谢水平的信息是有限的,因此对医生来说,该测试不是判断可待因代谢水平所必需。

目前, FDA已经要求含可待因成分产品的制药商对说明书进行修改,要求说明书中包括个体可待因代谢水平差异的影响以及对母乳喂养可能导致严重副作用的担心。并提醒医护人员和哺乳母亲注意以下情况:

  在为哺乳母亲开具可待因处方的时候,医生应该用最少剂量的药品缓解疼痛或咳嗽,应告知哺乳母亲如何辨别母子体内吗啡含量过高的征兆。

  如果哺乳母亲正在服用可待因并出现极度困倦或护理婴儿困难,请及时与医生联系。

  受乳婴儿每次睡眠通常不超过4小时,如果婴儿出现睡眠时间较常规延长、呼吸困难、疲倦等症状,请立即与医生联系。

FDA网站)

美国修改氟哌啶醇说明书

        2007年9月17日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布氟哌啶醇(haloperidol)安全性信息,信息中称制药商强生公司对其产品氟哌啶醇的说明书进行了修改。氟哌啶醇最新的药品说明书中包含以下警告:已观察到使用氟哌啶醇的患者出现尖端扭转型室性心动过速和QT间期延长,尤其是将氟哌啶醇用于静脉注射或使用剂量大于推荐剂量时。在美国,氟哌啶醇未批准用于静脉注射。

在美国,尽管FDA批准氟哌啶醇注射液仅供肌内注射,然而医学文献中有大量证据显示,氟哌啶醇用于静脉注射相当普遍,主要用于加护病房中控制患者的严重精神激动。由于在使用氟哌啶醇的患者中出现诸多猝死、尖端扭转型室性心动过速和QT间期延长的病例报告(尤其是当静脉给药或使用剂量大于推荐剂量时),因此制药商对氟哌啶醇说明书进行了修订 。更新的警告信息如下:

   过量使用或静脉注射氟哌啶醇可能导致QT间期延长或尖端扭转型室性心动过速的风险增加;

  尽管猝死、尖端扭转型室性心动过速和QT间期延长的病例报告缺少诱病因素,但是以下患者在使用任何剂型的氟哌啶醇进行治疗时应特别谨慎:

              -  出现其他QT间期延长的症状,包括电解质紊乱(尤其是低钾血症和低镁血症);

         -  潜在心脏病、甲状腺机能减退或遗传性QT间期延长综合征;

         -   正在服用延长QT间期药物的患者。

  因为存在尖端扭转型室性心动过速和QT间期延长的风险,氟哌啶醇静脉给药时应进行心电图监测;

  氟哌啶醇没有被批准静脉注射。

在一项研究分析中,制药商在其风险效益管理安全性数据库(世界范围内)中对QT间期延长相关不良事件进行了检索,直至2005630日,检索发现229例报告。据制药商所述,很多报告因同时服用延长QT间期的药物或其他医疗因素而使事件混淆不清,这些报告(包括73例尖端扭转型室性心动过速病例)中有11例死亡,而这11例病例中有8例与不同剂量的氟哌啶醇静脉注射有关。

另外,医学文献中至少有28QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的病例报告,其中一些病人因静脉注射氟哌啶醇而致命。此外,病例对照研究证明了氟哌啶醇静脉注射的剂量与尖端扭转型室性心动过速之间的剂量-效应关系。

FDA认为仅根据病例报告尚不能评估因使用氟哌啶醇导致QT间期延长或尖端扭转型室性心动过速的频率。FDA建议医护人员在为患者做出治疗决定时应考虑这些新的风险。FDA将继续监控患者使用氟哌啶醇而导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的药品上市后报告,并对新信息和其他重要不良事件进行分析。

FDA网站)

u编者提示:检索SFDA基础数据库,检索到氟哌啶醇批准文号22个(片剂15个、注射剂7个),进口注册证号1个。我国氟哌啶醇注射液说明书中指出该药物可以静脉滴注给药。说明书中【药物过量】部分提示药物过量可见高热、心电图异常、白细胞减少及粒细胞缺乏等中毒症状。说明书中不良反应主要为锥体外系反应、迟发性运动障碍、口干、视物模糊、乏力、便秘、出汗等。

 

美国FDA再次修改头孢曲松钠说明书

2007911日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布罗氏制药公司致医护人员的一封信,信中警告罗氏公司对罗氏芬(Rocephin,头孢曲松钠/ceftriaxone sodium)的说明书进行了更新。    

20076月,罗氏制药公司就曾发信告知医护人员对罗氏芬的说明书进行了更改,更改涉及[禁忌症][警告][注意事项][不良反应][用法和用量]等部分内容,陈述了罗氏芬与钙剂或含钙溶液以及其他含钙药品一起使用存在风险(详见《药物警戒快讯》2007年第11期)。本次更新是在上一次更改的基础上,进一步对修改的信息做出了详细解释。

罗氏公司认为尽管目前还没有接到患者(新生儿除外)使用头孢曲松钠和含钙静脉注射溶液后血管或肺部出现沉淀的报告,然而从理论上来说,头孢曲松钠和含钙静脉注射溶液在患者(新生儿除外)体内可能会产生相互作用。因此,任何年龄的患者都不宜混合使用或同时使用罗氏芬与含钙液体,即使是在不同的部位使用不同的给药方式。基于以上原因,罗氏制药公司对罗氏芬的说明书进行了修改,并对该类问题做出了详细说明。修改更新部分如下:

  [禁忌症]部分的新生儿子项目中增加罗氏芬不得与含钙静脉注射溶液合用,包括持续输入含钙液体(如胃肠道外营养),因为存在发生头孢曲松钠-钙盐沉淀的风险。曾有过在新生儿的肺和肾中出现头孢曲松钠-钙复合物沉淀而引起死亡的病例报告,这些病例中头孢曲松钠和含钙溶液使用的给药方式和时间均不相同。患有高胆红素血症的新生儿(尤其是早产儿)不宜使用罗氏芬

  [警告]部分增加与含钙产品的相互作用:尽管目前还没有接到关于患者(新生儿除外)在使用头孢曲松钠和含钙静脉注射溶液后血管或肺部出现沉淀的报告,然而从理论上来说,头孢曲松钠和含钙静脉注射溶液在患者(新生儿除外)体内可能会产生相互作用。因此,任何年龄的患者都不宜混合使用或同时使用罗氏芬与含钙液体,包括持续输入含钙液体(如胃肠道外营养),即使是在不同的部位使用不同的给药方式。出于理论上和头孢曲松钠半衰期的考虑,任何患者在使用罗氏芬48小时之内不宜使用含钙溶液。没有数据证明头孢曲松钠和口服含钙产品、肌内注射用头孢曲松钠和含钙产品(静脉注射剂或口服剂)之间存在相互作用。

   [用法和用量]部分增加请勿使用含钙溶液(如Ringer’s溶液或Hartmann’s溶液)稀释罗氏芬,否则会生成颗粒物。任何年龄的患者都不宜混合使用或同时使用罗氏芬和含钙溶液,包括持续输入含钙溶液(胃肠道外营养),即使是在不同的部位使用不同的给药方式

FDA网站)

u 编者提示:我国SFDA已于2007215日发布了修订头孢曲松钠说明书的通知,在说明书中增加了不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有钙的溶液中使用”、“与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件的警示语。

 

研究发现替诺福韦酯联合治疗引起肾损害

美国研究者认为,对于正在使用替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)治疗HIV感染的患者,联合使用安泼那韦(Amprenavir)和去羟肌苷(didanosine)与肾功能损害风险增加有明显相关性[1]

使用Cockcroft-Gault (CG)方程式对445例使用替诺福韦酯治疗的患者的肾小球滤过率进行评估,其中51例(11%)患者接受治疗后表现出肾功能降低。多变量分析表明,安泼那韦(已调整,OR 3.6, 95% CI 1.0-12.5,P=0.045 vs 依法韦仑)、去羟肌苷(3.1, 1.4-6.8; p = 0.006 vs 拉米夫定/恩曲他滨)和替诺福韦酯联合使用与患者肾功能降低有密切联系。年龄大于50岁、体重低于标准水平也是重要的风险因素。

瑞士的研究者发现,对于没有肾病史的患者,替诺福韦酯引起明显肾小管功能损害是罕见的[2]。他们使用MDRD方程,对所有接受非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTI/蛋白酶抑制剂(PI)治疗超过一个月的HIV感染患者的基础水平和治疗阶段的肾小球滤过率进行连续评价,其中使用替诺福韦酯的患者46例,没有使用的25例。在横断面分析中,进行治疗15个月之后,即使是在严密的监测下,也没有发现替诺福韦酯致肾小管损害的明显证据。他们指出,有1.5%的患者由于可疑的药物相关性肾中毒而停止使用替福诺韦酯进行治疗,但是所有这些受到影响的患者,其基础肾功能本身就已经严重受损。

参考文献:

1. Crane HM, Kestenbaum B, Harrington RD, Kitahata MM.Amprenavir and didanosine are associated with declining kidney function among patients receiving tenofovir. AIDS 21: 1431-1439, No. 11, 11 Jul 2007

2. Fux CA, Christen A, Zgraggen S, Mohaupt MG, Furrer H.Effect of tenofovir on renal glomerular and tubular function. AIDS 21: 1483-1485, No. 11, 11 Jul 2007

Reactions Weekly No.1167

u 编者提示:富马酸替诺福韦酯在我国获准临床研究。

 



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