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药物警戒快讯

                    2007年7月3日

                8期(总第39期) 

 

内容提要

 

概 述
美国众议院政府改革和监督委员会主席的陈述
美国FDA局长的陈述
葛兰素史克制药公司研发部总裁的陈述
Steven E. Nissen
博士的陈述

 

 

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心


 

编者按:

2007521,《新英格兰医学杂志》上发表了一篇荟萃分析文章,提示糖尿病治疗药迪雅(马来酸罗格列酮,葛兰素史克公司生产)可能增加心脏病发作和死亡的风险。美国食品药品监督管理局(FDA)和英国、欧盟等药品管理部门也分别发布了相关警告,文迪雅的安全性引起了社会的广泛关注。(见《药物警戒快讯》2007年第7期)

虽然荟萃分析指出了文迪雅在心血管方面的安全性隐患,但由于缺乏有力的上市后监测和试验数据,此问题仍在争论中。200766,美国举行了一次国会听证会,主题为“FDA在评价文迪雅安全性方面的作用”。听证会对FDA未能获取足够的上市后临床试验数据来评价该产品的安全性情况进行了调查,而没有给出文迪雅安全性的结论性意见。FDA决定于2007730日召开公开的咨询委员会会议,该局收到的安全性数据进行分析,并提出针对该品种的监管意见。

本期收录了此次听证会上国会议员、FDA官员、企业及相关专家的陈述意见(有删节),仅供参考。


 

 概  

糖尿病是一种严重的慢性疾病,有数千万美国人患病。根据美国食品药品监督管理局(FDA)的资料,18002000 万美国人患有2 型糖尿病,这种类型的糖尿病通常可以通过控制饮食、口服降糖药等方法进行治疗。糖尿病是一种严重的慢性疾病,随着时间推移会对身体造成严重伤害,包括失明、肾功能衰竭和截肢。每3 个糖尿病患者中就有2 人死于心脏病或脑卒中。为了控制这种疾病,糖尿病患者必须认真控制饮食,使用胰岛素或降糖药。文迪雅就是这些药品中的一种。

FDA1999年批准文迪雅上市。今天约有100 万美国人服用文迪雅。FDA 批准这种药品的时候,管理局的主要医学评审人员表示了对文迪雅潜在的“对心脏有害的长期作用”的担心,并建议针对这些关心的问题进行上市后研究。生产商虽然进行了上市后临床试验,但试验不是为了评价服用文迪雅的患者心脏病风险是否升高而设计的。

FDA发布了心衰的黑框警告。2007523FDA 向文迪雅和Actos(吡格列酮)的生产商发函,要求在说明书中增加一个黑框警告内容,说明充血性心衰的风险。充血性心衰的警告内容并非针对2007521日《新英格兰医学杂志》所提出的心脏病发作的风险。

分析研究显示文迪雅可能增加心脏病发作的风险,但由于缺乏足够的上市后数据,这个问题仍有争论。2007521,《新英格兰医学杂志》发表了对文迪雅42 项临床试验进行的一项荟萃分析(meta-分析),发现服用文迪雅的糖尿病患者心脏病发作的风险比不用这种药的患者高43%。许多小规模试验显示了文迪雅可能使心脏病发作风险升高的信号,但所有这些试验的规模都不够大,不能得出令人信服的证据。这个荟萃分析汇总了这些小规模研究中的数据,得出了比较强的风险信号,增加了对服用这种药品的患者的担心。要得到文迪雅心脏病发作风险方面较有力的证据,需要一个大规模的、妥善设计的临床试验。虽然文迪雅已经上市8 年,但还没有进行这种试验,医生和患者得不到他们所需要的临床数据,不能做出知情判断。听证会上的证人讨论了缺少这些数据的原因,他们还要求扩大FDA的权力,有权要求生产商进行充分的上市后研究,以验证新药的安全性。

GSK公司提供)

 

美国众议院政府改革和监督委员会主席的陈述

(Henry A. Waxman)

今天,我们对一个重要的药品举行一个听证会,有100万美国人用这种药品控制他们的糖尿病。

 ……

由于临床证据说明,文迪雅可有效降低糖尿病患者的血糖水平,所以这种药品于1999年被批准上市。从那以后所开展的试验证明,文迪雅在降低血糖水平方面确实有效。这就是全国的医生普遍处方这种药品的原因。

但是,文迪雅是一种非常复杂的药物。它在基因水平发挥作用,对身体有多方面的效应。例如,它可能会增加体重,使胆固醇水平升高。所以,从一开始,就已经有人担心文迪雅是否会增加心肌梗塞的风险。从批准上市至今,关于该产品的心脏风险一直受到反复警告,这些情况不应当忽略。

这些医学问题的裁决不是国会的职责。但确保FDA认真对待这些问题,为医生和患者提供他们做出知情决定所需要的指导意见,这是我们的职责。

这也是我今天举行这个听证会的原因。虽然文迪雅已经上市8年了,有数百万美国人使用了这种药品,但最终能评价文迪雅心肌梗塞风险的上市后研究还没有进行。这是我们管理的重大失误。今天在服用文迪雅的患者中引起那么多迷惑和担心,也正是因为这一点。

文迪雅在1999525日获得批准。FDA的主要医学审查人员建议批准这种药品,是因为临床试验表明,这种药品能有效降低血糖。这一点有充分的理由,是合适的。

医学审查人员也注意到,临床数据提示文迪雅对心脏影响的问题。我来介绍一下纪录中记载的医学审查人员的发现,我读一下摘录的内容:“文迪雅是否对2型糖尿病的自然病程产生有利的影响,这一点仍未明确。HbA1c(糖化血红蛋白,血糖的一个测量指标)的长期改善可降低视网膜病变、肾脏病变和神经病变的风险。但是,体重增加和血脂(胆固醇)增高的副作用是担心的原因。动脉粥样硬化所致的心脏病是2型糖尿病患者发病和死亡的主要原因,不能认为文迪雅治疗会降低这种风险。”

由于对文迪雅潜在的“对心脏有害的长期作用”的担心,医学审查人员建议“批准上市的一个条件是需要进行一个上市后研究,以打消这些顾虑。”遗憾的是,在这一点上FDA犯了错误。

FDA和药品生产商确实在一个上市后研究上达成了一致意见,这个研究叫ADOPT。但设计这个研究的目的是要说明文迪雅是否对血糖水平有长期的控制效果,而不是为了评价文迪雅是否会增加心肌梗塞的风险。ADOPT确实显示出文迪雅在保持血糖控制效果方面是很好的药品,但这个研究没有回答医学审查人员关于心脏风险的问题。

FDA曾收到多次关于文迪雅与心肌梗塞之间可能有相关性的警告。20003月,John Buse医生给FDA写信,要求“在高危人群中进行心血管安全性试验”。20032月,世界卫生组织发出文迪雅这类药品可能与心脏风险有关的警告。一年后,《新英格兰医学杂志》上的一篇综述指出“迫切需要噻唑烷二酮类药物(文迪雅即此类药物)对心血管病影响的数据。”

200510月,文迪雅生产商葛兰素史克(GSK)公司通知FDA:公司内部的分析显示,文迪雅可能与心肌缺血的危险性升高有关,“心肌缺血”这个医学术语包括心肌梗塞。11个月之后,GSK把这个分析交给了FDA,同时上报的还有公司申办的另一项研究,这个研究没有显示危险性升高。

然而,尽管FDA的医学审查人员提出了建议,尽管外部的专家提出了警告,尽管有数百万患者依赖文迪雅来控制血糖,尽管涉及潜在的风险,但FDA从来没有要求生产商对文迪雅的心脏风险进行一个彻底的上市后研究。事实上,上个月《新英格兰医学杂志》上发表的一篇文章才促使FDA采取公开行动。

欧洲的管理部门没有这么粗心大意。6年多以前,他们就要求GSK启动一个叫RECORD的研究。这个研究的设计目的是为了评价心血管危险性。昨天公司发表了这个研究的部分结果。遗憾的是,迄今为止还不能得出结论,RECORD试验的规模似乎还不够大,不足以回答文迪雅心脏风险的关键问题。

今天关注这场听证会的许多人是要寻求文迪雅是否安全的答案。我理解他们想得到答案的心情,我也有同样的想法,但是由于缺乏数据,还没有肯定的结论。

但是,通过对文迪雅的审查,我们了解了许多有关药品审批和上市后监测过程的内容。文迪雅是需要对美国药品安全法律进行改革的一个研究案例。

作为国会的一员,我没有资格判断文迪雅的风险是否大于其利益。但我知道已经服用文迪雅的数百万糖尿病患者没有圆满地得到我们监管系统的服务。医生及其患者应当能向FDA求助,得到有关他们所服用药品的安全性方面的指导意见。但就文迪雅来说,FDA没有坚持索取回答这些问题所需要的数据。

一项立法已经在参议院通过,正在等待众议院的批准。这项立法将授予FDA新的权力,要求对文迪雅这样的药品进行上市后研究。这场听证会将说明为什么这么迫切需要进行这些改革。FDA要成为药品安全更有效的监察者,需要决心、资源以及权威。

 

美国FDA局长的陈述

我是美国食品药品监督管理局(FDA)局长Andrew C. von Eschenbach非常感谢有机会参加本次关于FDA对马来酸罗格列酮(商品名为文迪雅、AvandametAvandaryl)安全性评价的听证会。

我今天上午的陈述打算放在这样一个非常重要又复杂的社会挑战背景下进行,即既要给患者和医疗专业人员提供大量、及时的信息,同时又要做出监管决定,而这些决定将对那些挽救生命和改善健康的行为产生影响。

I. 药品安全性:风险-利益平衡

FDA对安全性问题的阐述,仍是世界上药品监管的金标准。对于药品安全性这个概念,切记没有哪个药品是绝对安全的,要认识到有时候一个药品的安全性信息要在该药上市后才会显露出来,这一点很重要。对于某个药品,只有在申请者证明对于某个具体人群和某个具体适应症而言该药的利益大于风险,并且说明该药符合安全性和有效性的法定标准以后,FDA才会予以批准。由于对任何一个药品来说,能够对多少患者进行研究,都有一些实际限制,所以在批准以前进行的临床试验中,不一定所有的潜在风险都能暴露出来。实际上,严重不良反应可能是在上市后临床试验或通过不良事件自发性报告或者是通过这种途径偶然发现的。

……

.罗格列酮和2型糖尿病的治疗

作为一个以科学为依据的监管机构,FDA根据可靠的科学研究做出监管决定。不仅如此,FDA的决定还必须在对所有科学研究和数据进行全面、严谨和规范的分析后做出。对罗格列酮,FDA严格遵循了这个程序,接下来我就给大家概括介绍一下这个程序。

FDA1999年批准文迪雅用于2型糖尿病的治疗。自批准以后,有很多临床研究探讨了罗格列酮与其他糖尿病药相比单独或联合治疗的效果。这些研究也使大家对于罗格列酮的一些安全性问题有了新的认识。自药品批准以来,FDA根据临床试验和上市后报告中发现的信号,一直都在对几个与心脏有关的不良事件(如液体潴留、水肿以及充血性心衰)进行监测。

FDA对该产品的说明书已经做了几次更新,以反映出这些新的数据。20064月,在说明书的“警告”部分添加了新的数据,说明在一些患者中心脏病发作和心脏相关性胸痛可能会增多。这次修改的依据是在已有充血性心衰的患者中开展的一项临床对照试验的结果。在这项研究中,已知有轻度充血性心衰的糖尿病患者随机分入安慰剂组或罗格列酮组,结果在罗格列酮组观察到的心脏病发作或心绞痛的数量比安慰剂组高。虽然这个差异没有统计学意义,但是我们认为这个信息在临床上是非常重要的,所以把它添加进了产品说明书。

20068月,文迪雅的生产商GSK公司把一项荟萃分析报告递交给了FDA这是一项对42项独立、双盲、随机、对照临床试验进行的汇总分析,这些试验的目的是通过在2型糖尿病患者中与安慰剂或其他抗糖尿病治疗相比,评价罗格列酮治疗2型糖尿病的疗效。该公司还同时递交了一项基于人群的数据库研究,下文将讨论这项研究。在罗格列酮的心血管安全性方面,这项汇总分析和这项基于人群的数据库研究得出的结论不一致。自那以后,FDA又获得了其他一些已经发表或未发表的长期对照临床研究结果。在审查了迄今为止所有研究以后,发现这些数据相互不符,罗格列酮与心脏病发作的危险性升高之间关系不明。

. 对医疗产品可能风险的信息沟通

FDA承诺尽早沟通新出现的关于医疗产品安全性的信息。但是任何信息沟通都必须是可靠的,慎重的,都必须考虑到信息公告会对患者和执业医生产生的影响。

使用罗格列酮是否会增加心脏病发作的风险,以及在证据不一致的情况下如何沟通信息和沟通什么信息,这些问题说明了在尽早公布新的安全性信息和等到完成科学评价并做出监管决定后才公布信息之间存在着矛盾。在FDA进行评价期间以及在决定采取哪种监管措施以前,公布安全性信息有几种结果。根据某个糖尿病药品(如罗格列酮)的某个令人关注的信号,患者可能会单方面选择停药,虽然FDA和其他医学专家建议不要这么做。停用任何一种抗糖尿病治疗都可能会导致血糖失控,而其本身就带有风险,包括感染和视力模糊加重。另外,对某个患者来说,换用其他抗糖尿病药不一定能达到类似的血糖控制水平。而且其他抗糖尿病药也有其自身的安全性问题。

我先来介绍一下FDA曾经发布的关于罗格列酮心脏病发作风险的公告。FDA没有在20068月对GSK公司递交的数据进行公布,这是因为从汇总分析得出的数据和从基于人群的研究得出的数据不一致,所以我们开始在内部对这些数据重新进行全面的分析。2007521FDA根据GSK的汇总分析发布了安全警告,这项对以前完成的临床试验的汇总分析显示,使用罗格列酮的患者发生心脏病和因心脏病死亡的风险显著升高。另外,FDA的这项警告也指出,来自这个药品长期对照临床试验的其他一些已发表数据和未发表数据没有显示有这种风险,实际上这些数据对使用罗格列酮的患者发生缺血性心血管事件的风险提出了不一致的证据。我们劝告患者在评价其治疗选择时要咨询医生。同样在521,《新英格兰医学杂志》上也发表了一篇由Steven Nissen博士进行的荟萃分析报告。在此报告发表以前,FDA不知道Nissen博士研究的方法,也不知道其结果。Nissen的分析是根据42项对照临床试验的数据进行的,纳入的试验数量与GSK公司的汇总分析相同,很多试验都相同的,但不是全部相同。尽管研究方面有差异,但是在文迪雅心肌缺血的风险性方面,两者得出的结论却相似。

2007523,按照在20074月举行的内部监管情况说明会议上FDA高级职员提出的建议,FDA给文迪雅和吡格列酮(商品名为Actos)的生产商发了信函,要求在产品说明中添加一个黑框警告,更加突出地强调在某些患者中发生充血性心衰的风险。虽然这两个药原先的“警告”部分都已经强调过了这个问题,但是FDA还是决定提出此项要求,因为这些药品还是被开给了有相当严重的心衰患者。FDA会坚持不懈地与这家公司合作,完成这些修订。

2007529FDA举行了一次“利益相关方会议”,讨论了最近关于罗格列酮的安全警告。因为我们想确保罗格列酮的任何信息既能够表达明确,又能够让相关听众了解,所以我们邀请了40多个组织参加会议,这些组织分别代表患者、医疗专业人员和政府管理机构。

另外,FDA还通过自己的网站,向患者和医疗专业人员提供罗格列酮的现有信息。公布的信息反映了FDA当前对这个药品现有数据的分析,而不是说FDA已得出罗格列酮与新出现的安全性问题之间有因果关系的结论,也不是说FDA建议医疗专业人员不要再处方这个产品。

. 下一步的措施

FDA已经决定在近期召开一个咨询委员会会议,因为我们非常担心医务人员和患者会因为媒体对《新英格兰医学杂志》上这篇文章的报道而对文迪雅的安全性感到困惑。在公开的咨询委员会会议上,糖尿病和心脏病专家将会回顾分析FDA收到的来自企业的整套数据。FDA将请咨询委员会针对其他可以采取的监管措施提出意见。

. 背景信息和数据

药品的利益-风险评价是一个动态过程,正在进行的罗格列酮的评价也不例外。FDA已经收到并将继续收到一些罗格列酮的临床研究数据。这些研究在设计(比如汇总分析、荟萃分析、单个随机对照临床试验以及观察性流行病学研究)、入选人群、随访期长短等方面各不相同。其中,有2项大规模、长期的临床终点研究(RECORDBARI-2D)正在进行中,对患者的随访已接近完成。这2项研究都可得出有价值的信息。另外,有2项已经完成的长期研究已于近期发表,即DREAM研究(由学术界研究者开展的一项研究,不是由GSK公司开展的)和ADOPT研究(由GSK公司开展的一项上市后研究)。我们正在努力工作,尽快分析这些研究中有价值的数据,以便能够更好地认识罗格列酮的风险和利益。这些研究和数据的总结如下:

A. 临床试验数据——对42项研究的荟萃分析

前面已经提到,在20068月,GSK公司把一项荟萃分析递交给FDA,这是对42项独立、双盲、随机、对照临床试验进行的汇总分析(meta-分析)。这项合并分析包括8604例使用罗格列酮的患者和5633例随机分组使用各种其他治疗方案(包括安慰剂)的患者。一般情况下,这些研究具有不同的疗效终点,设计目的也不是完全为了探讨心血管安全性。治疗组用药方案不都相同,包括使用罗格列酮单独治疗,也包括罗格列酮与胰岛素、磺酰脲类和/或二甲双胍的联合治疗。对照组也不尽相同,包括单用安慰剂组,或加入其他抗糖尿病药治疗组,以及其他抗糖尿病治疗方案组。合并的患者人群变化多样,包括糖尿病病程平均范围为513年的患者,也包括有心血管病危险因素(如心肌梗塞病史、搭桥术、脑卒中、周围血管疾病以及“纽约心脏协会分级”为1级和2级的心衰)的患者。除4项研究外,其余所有研究的持续时间都是6个月或更短。

GSK公司递交的这项汇总分析中,罗格列酮治疗组受试者与对照组受试者相比,心肌缺血的总发生率分别为1.99%1.51%,风险比为1.3195%CI1.01-1.70)。这种风险相当于罗格列酮组患者发生心肌缺血事件的风险超出对照组30%(也就是说如果这个风险估计值是准确的,并且一个患者在某一年内出现心脏病发作的风险为2%,那么使用罗格列酮会使该风险升至2.6%。这不是说使用罗格列酮的糖尿病患者发生心脏病发作的危险性为30%)。如果获得证实,这些数据就会令人非常担忧,因为糖尿病患者发生心脏病的风险本来就已经升高。

FDA的科学家发现GSK公司的这项汇总分析所用的方法有几个主要问题。在42项试验中,罗格列酮可作为单药治疗,也可与磺酰脲类、二甲双胍和胰岛素联合使用,这项汇总分析对这些治疗组中的汇总结果进行了比较。GSK公司的汇总分析将患者分配至暴露组,这种方法没有保持42项研究的每项研究中对不同治疗的随机比较,也没有继续使用每个患者在研究中的具体情况作为分析单位。这不是一般公认的对多项独立的随机研究进行荟萃分析的方法,他们这种汇总方法得出的结果只是比较结果,可能有偏倚,也无法解释。因此FDA决定自己进行荟萃分析,以更彻底地评价这个安全性信号。FDA正在加紧工作,以便在接下来的几周内完成这项复杂的分析。

B. 在使用抗糖尿病药患者中对冠心病终点的平衡队列研究Balanced Cohort Study of Coronary Heart Disease Outcomes in Patients Receiving Anti-diabetic Agents

这项平衡队列研究是利用一个医疗与药房报销数据库对33363例患者进行的一项观察性研究(即上述的基于人群的研究),是由GSK公司开展的,与上述荟萃分析同时递交给FDA。该研究使用倾向匹配评分法(Propensity matching)对心血管病危险因素和患者开始治疗时要考虑的其他因素进行了匹配。大约有90%的患者没有心血管病史。这项研究的联合心血管终点是因心肌梗塞和冠状动脉重建术住院。研究中所包括的患者在20002004年期间开始用罗格列酮治疗。治疗组包括罗格列酮、二甲双胍或磺酰脲类单独治疗组;口服二联(2个药物)治疗组;还包括胰岛素的联合治疗组。随访时间1.2年。联合心血管终点的发生率在含罗格列酮治疗组为1.75个事件/100病人-年,其他治疗组为1.76个事件/100病人-年(风险比为0.93; 95%CI0.80-1.10)。这些结果与GSK公司的荟萃分析结果不符,没有显示使用罗格列酮不良心血管事件终点的危险性升高。

C. 糖尿病终点转归进展试验A Diabetes Outcomes Progression TrialADOPT

ADOPT是一项IV期上市后承诺研究,是在4351例患者中进行的随机、双盲研究。这项研究对罗格列酮、二甲双胍或格列本脲单独治疗在新诊断的2型糖尿病患者中血糖控制的改善情况和维持情况进行了比较。排除了被诊断为心血管病的患者。中位随访时间为4年。心肌缺血事件风险比为:罗格列酮组与二甲双胍组相比为0.9695%CI0.66, 1.38);罗格列酮组与格列本脲组相比为1.1695%CI0.78, 1.73);二甲双胍组与格列本脲组相比为1.2295%CI0.082,1.80)。ADOPT试验的结果已经发表(New England Journal of Medicine 355;23 pg2427-2443 December 7, 2006)。这些数据不支持罗格列酮组与二甲双胍组或格列本脲组相比缺血风险性升高。特别要指出的是,很多治疗指南建议用二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗,并且在其他长期研究中已经显示,二甲双胍可以降低心血管疾病发生风险。最终研究报告已于20072月递交给FDA,目前正在进行审查。

D. 用雷米普利和罗格列酮治疗减少糖尿病评价研究The Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication StudyDREAM

DREAM研究是在糖尿病前期患者中开展的一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验,目的是明确早期使用药品治疗是否能够预防发生显性2型糖尿病。这项研究是在近5300例患者中开展的,这些患者随机分入罗格列酮组或安慰剂组,随访期平均为3年。这项研究还打算探讨罗格列酮和/或雷米普利是否可延缓显性2型糖尿病的发生。因此,这项试验采用了析因设计(factorial design),患者随机分入下列4个治疗组中:安慰剂组、罗格列酮组、雷米普利组或罗格列酮+雷米普利组。就像在《柳叶刀》(Lancet)杂志上所报道的那样,这项研究显示在这些糖尿病前期患者中,罗格列酮有延缓2型糖尿病发生的作用(雷米普利组未见此作用)。另外,已发表的报告还指出,在使用罗格列酮治疗的患者(即罗格列酮+安慰剂组和罗格列酮+雷米普利组)中,心血管缺血性事件的风险升高(30%),这个风险没有统计学意义。要说明的是,罗格列酮组的总死亡率低于安慰剂组,但这个差异同样也没有统计学意义。

DREAM研究是由McMaster大学的科学家开展的,GSK公司最近才从McMaster获得数据库做进一步的分析。在近期与FDA一起召开的会议上,GSK公司介绍了对研究中4个独立治疗组分开数据的分析,在已发表的文章中没有报告这些数据。这些数据显示,罗格列酮单独治疗组与安慰剂组相比,心肌梗塞、脑卒中或心血管死亡的风险没有升高。FDA还没有收到DREAM研究的数据,所以目前还不能独立地评价这些数据。FDA希望GSK公司能够在不久的将来把DREAM研究数据递交给FDA

E. 罗格列酮的心脏终点和血糖控制评价研究The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes StudyRECORD

RECORD研究是一项大规模、正在进行的、随机开放性试验,这项研究的目的是评价使用罗格列酮添加治疗后患者的心血管终点,与使用二甲双胍或一个磺酰脲类药品添加治疗的患者对照(已经在用二甲双胍治疗的患者再随机添加罗格列酮或磺酰脲类治疗,已经在用磺酰脲类治疗的患者再随机添加罗格列酮或二甲双胍治疗)。RECORD研究正作为对欧洲药品管理局(EMEA)的一项上市后承诺,由GSK公司开展。RECORD的设计是罗格列酮与联合对照相比的非劣效性(non-inferiority)安全性研究,主要终点是心血管死亡和住院(包括充血性心衰)。虽然这项研究与罗格列酮的其他研究不同,不是设盲的研究,但是对RECORD研究中的心脏事件,则是采用对治疗分组设盲的方式由一个心血管终点委员会裁定的。

这项研究是在欧洲25个国家的300多个研究中心开展的,每个中心计划入选1020例患者。这项非新药临床研究(在美国以外进行的研究,FDA没有对其方案或研究设计提供意见)在2001年开始,在2003年完成了病例入选,入选了4400多例患者,计划随访5年。这项研究仍在进行中,最后1例患者有望于2008年末达到预定的随访期。这项研究由一个数据监测委员会定期进行监测,该委员会已经知道汇总分析显示心血管缺血性风险明显升高,但是还没有叫停这项研究。此外,FDA已被允许调阅最近的一项中期安全性分析结果,在FDA进行考虑和制定措施时,也会考虑到这些中期数据。但是,为了保护研究的完整性,FDA不会对这些分析发表明确的意见。

F. 2型糖尿病患者搭桥血管成形再通研究Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 DiabeticsBARI 2D

BARI 2D试验是正由国立卫生研究院(National Institutes for Health)开展的一项多中心研究,采用2×2析因设计,将2800例患者随机分配到择期冠脉重建术+药品治疗组和单用药品治疗组,同时还对使用胰岛素或胰岛素增敏剂进行血糖控制进行随机分组。后一组包括大量使用罗格列酮的患者。FDA没有主动参与这项研究,但是知道研究者已经获悉GSK公司的汇总分析,数据监测委员会的任何一次中期分析都没有终止这项研究。

G. 最新的荟萃分析

到目前为止,对罗格列酮和缺血性心血管风险共进行了3项汇总分析或荟萃分析:一项是GSK公司进行的分析,一项是FDAGSK的数据正在进行的再分析,还有Steven Nissen新发表的研究。

即使GSK公司和Nissen的分析结论相似,FDAGSK公司的数据进行重新分析仍是非常重要的。Nissen分析基于研究水平(study-level)的数据,而FDAGSK公司数据的重新分析则是基于更详细的患者水平(patient-level)的数据。患者水平的数据使我们能够更详细地了解各项研究的过程,更好地了解哪些糖尿病患者发生某种与罗格列酮有关的不良事件的危险性可能特别高。这些数据能够使医务工作者和患者在选择合理的治疗时更加知情。另外,在其他大规模试验的结果出来后,可以对荟萃分析的发现进行更细致的解释。

由于最近公众对《新英格兰医学杂志》上发表的文章的关注,很多人对荟萃分析在FDA制定监管决定时的作用提出了怀疑。荟萃分析是合并研究结果的过程或方法,通过采用各种统计方法,检索、选择以及合并以前单独的但相关的研究的结果,因为这些研究本身的规模不足以评价某个具体问题。荟萃分析经常能够提供信息,但也有很多局限性。荟萃分析实施起来比较复杂。在做出什么是合并数据的最佳方法,合并哪些研究等类似的决定时,可能会有争议。过去FDA对使用荟萃分析支持监管决定一直都很慎重。

FDA的工作人员承诺要分析所有的现有数据,来回答关于罗格列酮具有挑战性的科学问题和临床问题。我们将继续采用严谨的统计方法,自己进行荟萃分析。在得出结论以前,我们将评价来自于其他来源数据的分析结果,包括来自上述长期、临床对照试验和大规模观察性研究的数据。

. 结论

FDA的使命就是促进和保护公众健康。这个使命的一个主要职责就是要确保美国民众能够使用安全、有效的医疗产品。我们会根据风险-利益的权衡结果,同时考虑能够采取的降低药品风险的措施,来做出批准某个药品上市,或在暴露出新的安全性问题后继续保留在市场上的决定。这是一个涉及到很多方面的、复杂的决策过程,包括既要权衡科学问题,又要权衡公共卫生问题。我们将继续努力工作,对罗格列酮现有的数据进行评价。在制定和细化这些药品安全性措施时,我们将一如既往地重视来自国会、民众以及医学界的意见。

正如在本次陈述中我所强调的那样,FDA依旧承诺对得出结论所必需的信息进行彻底、及时的评价,这些信息包括关于罗格列酮和其他糖尿病患者用药的利益和风险方面的信息。作为一个公共卫生机构,我们必须根据医疗产品对患者整体的影响,对其安全性进行评价。我们不能过多地关注于一个器官或一个器官系统。

在现在这种情况下,我希望大家不但要意识到可能有风险,而且还要认识到根据现有证据还不能得出明确的结论(不但按照FDA的判断是如此,而且其他专家的观点也是如此)。也就是说目前FDA还没有充分的证据支持采取另外的监管措施,没有充分的证据建议患者停用罗格列酮。我希望患者能够认识到目前的情况尚不明朗,如果有担心的问题,一定要咨询医生。实际上,如果患者停用罗格列酮以避免一个较小的、可能会升高的心脏风险,结果可能会适得其反,反而因糖尿病这个基础疾病招致更大的风险。当然在有了更多的数据并对其进行分析以后,我们会重新审视这个立场。

 

 

葛兰素史克制药公司研发部总裁的陈述

我是葛兰素史克制药(GSK)公司研发部总裁Moncef Slaoui 博士。我们公司研制的文迪雅(Avandia)是一种可以有效帮助患者治疗2 型糖尿病的药品。

我们坚信,文迪雅的总体安全性与其他口服抗糖尿病药可以媲美,并且,文迪雅能够对糖尿病患者起到实质性的治疗效果。在被各国管理机构批准前后,GSK始终就该药开展广泛的、持续不断的研究,以示我们对患者的郑重承诺。

……

我们的观点是,对于药品安全性的确认应当基于对所有可获得数据的科学和客观的分析。最近完成的ADOPT DREAM 两个前瞻性、长期临床试验获得的科学数据,以及RECORD试验取得的中期数据发现,文迪雅和其他广泛使用的抗糖尿病药相比,不会导致死亡风险增加,包括由心血管疾病导致的死亡。对于委员会和美国公众,我们今天想公布的最重要的一个信息是:在心血管安全性方面,文迪雅与目前在美国最广泛使用的两种口服抗糖尿病药是有可比性的。

5 21 日,《新英格兰医学杂志》刊登了一篇报道,提出对文迪雅安全性的担忧,从而引发了专家们之间的争议及糖尿病患者的忧虑。该报道包括了荟萃分析的结果,这是一种用来引出假设,但有极大的局限性,并对不良事件缺乏严格定论能力的统计学研究方法,对处理极低概率事件尤其如此。由于认识到这种局限性,该杂志的编辑对文章作出了这样的评述:“有一些事件可能会影响试验中关于心肌梗塞或是由心血管疾病导致死亡的发现。在这样的情况下,并不能排除该结果产生的偶然性。”

5 23 日,《柳叶刀》杂志对此做出了回应,以下是该杂志的编辑声明内容:“在RECORD 研究结果出来之前,过度诠释《新英格兰医学杂志》那篇连文章作者和编辑都承认存在重要缺陷的荟萃分析还为时过早。为了避免在患者中间引起不必要的惊慌,需要对罗格列酮的安全性问题采取更为冷静和深思熟虑的态度。危言耸听者的大字标题及信誓旦旦的声明均无济于事。”

美国心脏病学会、美国心脏协会和美国糖尿病协会发表了联合声明,他们和《柳叶刀》具有相同的立场。GSK极其赞同这些声明,并且坚信在合理使用文迪雅时的安全性。

我们面对的是全世界范围内存在的2 型糖尿病。糖尿病患者有许多严重并发症。重要的是,糖尿病患者患心血管疾病的发生率极高,事实上,这是导致患者死亡的主要原因。随着时间的推移,糖尿病的病情会越来越严重,同时各种并发症也随之产生。我们从临床研究中发现,对糖尿病患者实施有效的治疗需要进行长期的、日常的血糖控制,以挽救生命并大幅度降低心血管疾病和其他并发症的风险。

考虑到糖尿病的严重性,了解治疗会对心血管疾病造成什么样的影响非常重要。在研发和上市了文迪雅之后,GSK积极地采取了一项全面而长期的科研计划,旨在对接受文迪雅治疗的糖尿病患者的心血管事件进行一次长期的评估。

今天我将讨论糖尿病患者的两种特殊心血管疾病:充血性心力衰竭及缺血性心血管疾病。首先,让我们讨论充血性心力衰竭。

和该类其他药品一样,文迪雅也会增加患者充血性心力衰竭的可能。众所周知,糖尿病有引发充血性心力衰竭的危险,削弱心脏供血能力。文迪雅和其他同类药(如艾可拓/Actos)可导致液体潴留,增加水肿并发展为充血性心力衰竭。在文迪雅进入市场前,GSK和美国FDA已经认识到水肿和充血性心力衰竭这个严重的副作用。19995 25日,在第一批文迪雅产品的说明书上,特别说明了在一些患者用药之后可发生水肿,并注明了文迪雅不应在有中度或严重的心力衰竭症状的患者中使用。

自那时起,根据从临床试验中取得的与充血性心力衰竭相关的新的信息,说明书经历了6次变更。我们正在与美国FDA讨论,进一步在文迪雅的说明书上突出充血性心力衰竭的警示,并在同类药品中采用了相同的措施。

现在我想把话题引入到今天的主要论题上:文迪雅会增加糖尿病患者的缺血性心血管事件、心脏病发作以及心血管疾病死亡的危险性吗?我们相信数据会证明其答案是否定的。

在批准文迪雅上市的时候,GSK和管理机构一致认同了需要通过最高水平的科学分析证据对文迪雅的心血管利益-风险比进行评估的重要性。按照这样的思路,在20002001年中,我们启动了两项大型、长期、前瞻性的临床试验研究,也就是ADOPTRECORD研究。尤其是RECORD试验,其主要目的就是比较使用文迪雅和其他两种口服抗糖尿病药的心血管死亡和心血管疾病住院情况,包括心脏病发作、中风和充血性心力衰竭。

在等待来自RECORD的最终结果时,为了进一步研究文迪雅在心血管疾病方面的利益-风险比,GSK公司积极主动地采用其他可获得的方法来验证。当然,这些方法虽然有用,但是相对而言提供的结果权威性稍弱。现在我将按年份顺序对公司在这方面进行主要研究和分析进行详尽的介绍。

首先从GSK公司的荟萃分析开始。荟萃分析方法不会带来结论性的信息,但是却可以产生一些假设,这些新的假设将需要通过更多、更科学、更严格的方法来验证。

20059月,我们得出了第一次荟萃分析的结果。这次荟萃分析汇总了截至20049月完成的37项临床试验数据。分析结果显示:在使用文迪雅治疗的患者中,有2.24%的患者有缺血性心血管事件,对照组则有1.71%。这等于说明使用文迪雅的患者心血管事件的发生危险增加29%,但无统计学意义。

……

20061月启动的第二次荟萃分析是为了在加入20049月至20058月这段时间完成的5个研究后进行分析。这次数据分析包括总共42个独立随机的临床试验,将8604个使用文迪雅治疗的患者与5633个采用其他治疗方法的患者进行比较。这些分析结果于2006 3月得到。在所有使用文迪雅的患者中,全部心血管事件的发生率为1.99%,而使用其它治疗方案为1.51%,风险比为1.31倍。这就等于说使用文迪雅治疗的患者缺血性事件的发生风险上升31%,具有统计学意义。

同荟萃分析一样,平衡队列分析也没能提供类似大型随机临床试验那样的高水准的科学证据。然而平衡队列分析是临床研究的补充,它描绘了一个“真实的治疗环境”。通过使用一个独立的医疗数据库,平衡队列是对真实世界的观察性研究。结果发现在33363个病例中,使用文迪雅治疗平均每100 病人年中有1.75例缺血性心血管事件,采用其他治疗方案时为1.76例。因此,这项研究不支持之前荟萃分析的结果,也就是说使用文迪雅可导致缺血性心血管疾病风险上升说法是不准确的。

……

GSK将在得到进一步的临床试验数据后继续进行更多的荟萃分析,因为这些数据可以产生新的假设,再通过更精确科学的方法对这些假设作进一步评估。然而,GSK公司也认同《新英格兰医学杂志》那篇荟萃分析中的自我评价:“与为评价某终点专门设计的大型前瞻性临床试验相比,荟萃分析总是被认为更缺乏说服力。”

3个长期大规模的前瞻性临床试验提供了科学的、强有力的试验数据,这些数据证明文迪雅的安全性。

……

2000年,GSK公司发起了ADOPT 临床试验。这项随机、对照研究的主要目的是比较文迪雅和二甲双胍、格列本脲的治疗效果。这项研究,以及其他许多研究,非常清楚地说明使用文迪雅治疗糖尿病的益处。ADOPT 临床试验数据刊登在2006 年的《新英格兰医学杂志》上。除了研究疗效以外,ADOPT 同样把文迪雅的对心血管的利益-风险比和这些广泛使用的口服抗糖尿病药进行比较。通过对心血管疾病死亡、心肌梗塞和包括心血管疾病死亡、心脏病发作和中风的复合终点的分析显示,3种药品之间是可比的。

20069月,《柳叶刀》刊登了DREAM试验结果。……这项临床试验通过与安慰剂的比较,研究雷米普利(一种已确认对心血管事件有益的药品)或文迪雅是否延迟糖尿病发病。这项试验同样也收集了心血管安全性的数据。这个独立研究者的报告显示:使用文迪雅和安慰剂相比,心血管源性死亡、心脏病发作和中风的发生是相似的,但是正如所预期的,充血性心力衰竭的发生更常见。

……

RECORD 临床试验是一项大规模、随机、前瞻性临床试验,旨在检验二甲双胍或磺酰脲类加文迪雅以及二甲双胍、磺酰脲类联合使用对主要终点的影响,主要终点即心血管疾病死亡、住院情况,包括心脏病发作、中风和充血性心力衰竭。我们已将该中期数据分析向《新英格兰医学杂志》递交发表。这个中期数据显示文迪雅、二甲双胍和磺酰脲类3种药品的心血管安全性是可比的,这个结果与另两个大型前瞻性的临床试验结果是一致的。结合这3项独立的、前瞻性试验的数据未能支持任何的荟萃分析所提出的假设。

今天我向大家展示所有这些关于文迪雅的科学证据,确定了文迪雅与其他两种广泛使用的抗糖尿病药相比,并没有表明会增加死亡,包括心血管事件导致死亡的风险。此外,所有今天提供的数据再一次表明文迪雅整体心血管安全性与目前广泛使用的两种口服抗糖尿病药(二甲双胍和磺酰脲类)是具有可比性的。我们一直把研究数据与管理机构和其他人分享,这样有助于向医生及时通报文迪雅安全性,从而对患者进行正确的治疗。

我们除了对文迪雅的整体安全性有信心以外,还坚信文迪雅在长期控制血糖时对糖尿病患者有实质性益处。对于这些患者采用多方面的治疗以控制逐渐进展的疾病是很重要的。这些患者经常需要23 种药品来控制血糖。假如血糖水平失控,2/3 的糖尿患者医疗负担将会伴随着心脏病、失明、截肢、肾脏疾病以及其他并发症增加而变得沉重不堪。

Steven E. Nissen博士的陈述

我叫Steven E. Nissen,是克利夫兰医院心血管内科的主任和即将卸任的美国心血管疾病学会(ACC)主席。我的证词不代表克利夫兰医院的观点,也不代表ACC的观点。

请我到这里来,是向分组委员会介绍我写文迪雅潜在心血管风险那篇文章的来龙去脉和科学依据。

20069月,一项被称为DREAM的临床试验发表在英国的医学期刊《柳叶刀》上,这个研究中,发生糖尿病风险的患者被分组,分别接受文迪雅或安慰剂。文迪雅确实能降低新发糖尿病的发生率,但是,DREAM研究也显示出心脏相关不良事件在数量上比较多,文迪雅组15例心肌梗塞,而安慰剂组为9例。由于心肌梗塞的总数太少,数据没有统计学显著意义,但是能看出趋势。这可能是个很重要的观察结果,因为药物预防糖尿病的目的就是要降低糖尿病的并发症,其中最重要的就是心脏病。

200612月,一个被称为ADOPT的试验发表在《新英格兰医学杂志》上。设计这个研究是要说明文迪雅在降低血糖方面是否比两种常用抗糖尿病药的作用更持久。这个研究显示,文迪雅的降血糖作用更加持久,但也显示出了心脏相关并发症升高的趋势。文迪雅治疗的患者中,心肌梗塞的发生率升高33%,但同样是因为事件的总数太少,未能达到统计学显著意义。

DREAMADOPT试验进行回顾分析以后,我产生了担心,因为这些是仅有的对文迪雅和其他治疗进行比较的长期、大规模临床试验,而且两个研究都显示心脏病发生的数量较多。

在多个小规模或中等规模的临床试验不足以回答一个科学问题的情况下,下一步合乎逻辑的做法是把这些试验合并起来,想办法来解决这个问题,这个过程叫荟萃分析。用这种方法,我请我的同事,是一个统计学专家,把DREAMADOPT合并起来进行分析,我们发现心肌梗塞的发生率升高40%,虽然没有统计学显著性,但显示了明显的趋势,接近有显著统计学意义。这个观察结果特别值得关注,因为心脏病在糖尿病患者中非常多见,所有糖尿病死亡中心血管病原因占65%80%。一种使心脏病风险升高的糖尿病药品可能带来重要的公共卫生问题。

我们找了更多的数据,以便客观地回答这个科学问题。最后,我们在FDA网站中找到上报给FDA支持这种药品在1999年获得批准的原始临床试验。有5个对文迪雅和其他糖尿病药品或安慰剂进行比较的临床试验。我们再次发现这些临床试验中,文迪雅治疗组的心脏相关并发症比较多。但我们仍然没有足够的临床试验数据,所以无法得出任何合情合理的科学结论。

最后在20074月底,我们发现葛兰素史克(GSK)公司的一个网站公布了该公司所开展的临床试验的基本信息和结果。现在我们可以获得该药批准前和批准后所有42项临床试验的心肌梗塞的发生率和死亡率。我们完成了这项荟萃分析,结果显示文迪雅治疗的患者中心肌梗塞的发生率高出43%,有显著统计学意义,p值等于0.03p值等于0.03的意思是说,有97%的概率说明这个研究的结果不单单是由于偶然所致。我们把分析报告给了《新英格兰医学杂志》,文章经过了同行审阅,于2007521日在网上发表。

在我们的文章中,我们非常认真地指出了我们分析的优点和局限性。因为我们得到的数据仅限于公布的临床试验数据,所以不能对患者水平的原始信息进行分析。另外,正如我们所指出的,荟萃分析总是不如专门设计用于回答某个具体科学问题的大规模前瞻性试验有说服力。尽管如此,我们认为这些发现十分重要,值得尽快发表,也能得出这样的结论,即“在更精确的评价这种治疗在糖尿病患者中的心血管风险之前,患者和医务人员应当认真考虑罗格列酮治疗2型糖尿病的潜在风险”。

公司和FDA也都有我们的分析中所包含的这42项试验数据。因为他们都可以查阅患者的原始数据,所以能进行更有把握的统计学分析,这种分析有助于阐明这种风险的程度大小。GSK公司已经在其临床试验网站上报告了他们自己进行的患者水平荟萃分析的基本结果,证明接受文迪雅的患者中心脏相关并发症升高,有显著统计学意义。FDA最近也宣布他们自己对患者水平的数据进行的内部分析证明心脏相关并发症高出约40%。但是,GSKFDA的分析都没有发表,因此不能对这3个分析的结果进行直接比较。

 

参考文章

RECORD中期研究: Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes (RECORD) Study: interim findings on cardovascular hospitalizations and deaths. N Engl J Med 2007; epub.

 

ADOPT研究: Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, et al for the ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427-43.

 

DREAM研究: Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096-105.

 

GSK42项临床试验的荟萃分析: GlaxoSmithKline. Study No ZM2005/00181/01: Avandia Cardiovascular Event Modeling Project. Http://ctr.gsk.co.uk/Summary/Rosiglitazone/III_CVmodeling.pdf.

 

 

  

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